Сын самого успешного адвоката (и по совместительству самого большого вруна) города загадывает желание, чтобы его папа хотя бы день в своей жизни не врал. И как назло именно в этот день у папы куча важных дел, которые без капельки «фантазии» пойдут наперекосяк.

Фокси Фокс — преуспевающий журналист, образцовый семьянин и… настоящий зверь! Именно его страсть к охоте и приключениям привела его к богатым запасам трех фермеров, которые не готовы просто так отдать свои труды в лапы наглого хищника.

Случайно поднятая телефонная трубка обернулась для Стю настоящей катастрофой: звонящий знает все про его делишки и угрожает застрелить Стю из снайперской винтовки, если он не будет выполнять приказы анонима, позовет на помощь или выйдет из будки.

Во время прогулки по лесу трое школьных друзей находят упавший метеорит. Ребята теряют сознание, а очнувшись замечают в себе новые суперспособности — невероятная сила, телекинез, левитация. Как таким могучим даром распорядятся обычные старшеклассники?

Бескрайний океан, безлюдный пляж и идеальная погода. Что может быть лучше для молодой серфингистки? Однако даже опытный серфер не мог предугадать, что в безмятежных волнах прячется голодный хищник.

Немногие выжившие после зомби-апокалипсиса путешествуют, пытаясь найти спокойное место. Один из них — хлюпик-студент, который до одури боится мертвецов, направляющийся в родной Коламбус. На пути ему встречается типичный «крутой парень», который с радостью крошит всех зомби, попадающихся ему на пути. И, несмотря на такое различие в характерах и отношении к ходячим мертвецам, они решают продолжать путь вместе.

Много лет назад высокомерный и заносчивый принц был наказан за свое поведение: волшебница превратила его в страшное чудовище. Разрушить ары может только девушка, которая полюбит преобразившегося принца не за внешнюю красоту, статус или богатство.

Уморительная черная комедия о жизни трех вампиров разных поколений, которые живут в одном доме и вместе преодолевают сложности вечной жизни. С годами несчастным кровопийцам становится все тяжелее «охотиться» — люди стали более осторожны, живому общению предпочитают онлайн-знакомства, а вдобавок ко всему приходится разбираться с арендной платой и мытьем посуды. Ужас!

Чев узнает, что в его организме находится яд, который убьет его в течение нескольких часов. За это короткое время герой пытается успеть отомстить недоброжелателям, отравившим его, и попрощаться со своей возлюбленной. Правда, чтобы хотя бы ненадолго продлить себе жизнь, Чеву придется поддерживать в организме нужный уровень адреналина, который замедлят действие яда.

Группа друзей отправляются отдыхать в домик в лесу. В погребе ребята находят зловещего вида книгу, которая якобы сделана из человеческой кожи и является Книгой мертвых, возвращающей давно почивших к жизни. Шутки ради друзья решают ее почитать и случайно открывают портал самому настоящему злу в наш мир.

Felt Films

Пятьдесят незнакомцев просыпаются в огромной круглой камере. Никто не знает, как он туда попал и как оттуда выбраться. «Заложники» быстро понимают, что странное круглое устройство в центре комнаты будет убивать одного из них каждые две минуты. Но жертва выбирается не случайно — они сами могут проголосовать против того или иного человека…

Bandai Visual Co. Ltd.

Нашли ошибку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.

Definition and synonyms of недлинный in the Russian dictionary

PRONUNCIATION OF НЕДЛИННЫЙ IN RUSSIAN

WHAT DOES НЕДЛИННЫЙ MEAN IN RUSSIAN?

Definition of недлинный in the Russian dictionary

LONG-TERM adjective Not long enough, rather short. НЕДЛИННЫЙ прилагательное Недостаточно длинный, довольно короткий.

RUSSIAN WORDS THAT RHYME WITH НЕДЛИННЫЙ

Synonyms and antonyms of недлинный in the Russian dictionary of synonyms

TRANSLATION OF НЕДЛИННЫЙ

Translator Russian —

1,325 millions of speakers

Translator Russian —

570 millions of speakers

Translator Russian —

510 millions of speakers

Translator Russian —

380 millions of speakers

Translator Russian —

280 millions of speakers

Translator Russian —

270 millions of speakers

Translator Russian —

260 millions of speakers

Translator Russian —

220 millions of speakers

Translator Russian —

190 millions of speakers

Translator Russian —

180 millions of speakers

Translator Russian —

130 millions of speakers

Translator Russian —

85 millions of speakers

Translator Russian —

85 millions of speakers

Translator Russian —

80 millions of speakers

Translator Russian —

75 millions of speakers

Translator Russian —

75 millions of speakers

Translator Russian —

70 millions of speakers

Translator Russian —

65 millions of speakers

Translator Russian —

50 millions of speakers

Translator Russian —

30 millions of speakers

Translator Russian —

15 millions of speakers

Translator Russian —

14 millions of speakers

Translator Russian —

10 millions of speakers

Translator Russian —

5 millions of speakers

TENDENCIES OF USE OF THE TERM «НЕДЛИННЫЙ»

Examples of use in the Russian literature, quotes and news about недлинный

10 RUSSIAN BOOKS RELATING TO

1

недлинный. чулок. Более четырех сотен назадчулки впервые появилисьвженском гардеробе,истехпор дамы практически неразлучны с ними, хотя до этого чулки были мужским приоритетом. Шелковые чулки, появившись в 30-х …

Полина Карамушка, 2014

2

Стебель недлинный, вначале зеленый, позже со слабой антоциановой окраской, с неширокими, слабо волнистыми крыльями. Лист крупный, средне (или сильно) рассеченный, с соприкасающимися или налегающими долями.

Сергей Михайлович Букасов, 1971

3

Столбик центральный, недлинный, толстоватый, на конце шляпкообразно расширенный, обычно загнут на спинную сторону, реже прямой. Отчетливая шиповидная ножка помещается в вершине сбежистого, иногда клиновидного …

Величкевич В. Ф., 1982

4

Недлинный переулок. He-длинный… Нет, он ничего себе.Этоунего название такое. Тамдом такой зеленый. Он один там такойзеленый. Ты сразу его увидишь. У него еще у ворот женщины такие каменные стоят. Вот, пройдешь …

Андрей Битов, 2014

5

М*шечки съ плотными стенками, более или мен’Ье тесно прилегающими къ зрелому ор’Ьшку; носикъ недлинный (1— 1,5 мм.) и широкш 2Д шир.), плоскШ, надрезанный на остро- или широко-угольные зубцы. 71. — Мышечки съ …

Крылов П. Н., 2014

6

Губной желобок неглубокий (плоский) и недлинный. У мужчины выдает низкое положение в социуме и несостоявшуюся карьеру. Пророчит короткую жизнь и совсем немногочисленную (если она вообще будет) семью. Если у …

Ольга Дайняк, ‎Елена Атай, 2015

7

Человек бодрствует днем. На барановкоты не охотятся. Сова покрыта перьями. Ужи ловятмышей, а баранов– нет. Человек недлинный. Сова может передвигаться на двух ногах. Человек не ловитмышей. Анаконды ловят баранов …

Сухих Наталья Александровна, 2009

8

В ее правой руке был недлинный желтый зонт, который, очевидно, её явно раздражал, скорее всего, она возвращалась с работы, и значит, он был с ней весь этот длинный день. Утром радиоголоса (я как раз в это время …

Станислав Курашев, 2009

9

Мешечки отклонены от оси колоска под острым углом, бурые, гладкие и глянцевитые, без жилок, Згранно-овальные, 2,5—3 мм. дл. и 3Д—I1/* мм. шир., к основанию суженные, на верхушке постепенно заостренные в недлинный (в …

Крылов П. Н., 2014

10

СТУЛ — средство наказания крепостных, особенно дворовых, в помещичьих имениях: недлинный толстый тяжелый чурбан, к которому цепью приковывали провинившихся, чтобы затруднить передвижение и не допустить побега.

Леонид Васильевич Беловинский, 2003

10 NEWS ITEMS WHICH INCLUDE THE TERM «НЕДЛИННЫЙ»

10 лет взаимности. Несколько слов про юбилей театра «Практика»

Фильм недлинный, но очень познавательный: смотришь и понимаешь – а ведь и вправду очень многие слова и понятия (арт-кластер, креативный класс, … «Независимая газета, Oct 15»

Советы врача: как не угробить позвоночник за рулем

Хороший специалист уже на первичном приеме поможет быстро избавиться от болевого синдрома и подберет недлинный, но интенсивный курс … «Водитель Петербурга, Oct 15»

Более тысячи воронежцев отметили Международный день …

3 километра — путь недлинный. Самые спортивные финишировали уже через 20 минут после старта. Другие за рекордами не гнались, и предпочли … «Интернет-канал «TV-Губерния», Oct 15»

Праздником любви к жизни отметят День российского кино в …

В этом году кинофильм для первого в сезоне показа искали недлинный и оставляющий светлые впечатления, чтобы не омрачить радость от выхода с … «http://vsenovostint.ru/feed/, Aug 15»

Land Rover на «Дороге смерти»

Мы выехали ранним утром из Челябинска. Путь к урочищу Пороги, где находится наш технический реликт, недлинный — чуть более 200 км, … «Свободная пресса, Aug 15»

Рейтинг лучших зарубежных стран для отпуска

… все сразу, что ассоциируется у них с отличным отдыхом — недлинный перелет, теплое море, уникальные памятники истории и великолепную кухню. «Новости Исследовательского центра портала SuperJob.ru, Jan 15»

Винотека Cinq Sens: вино от 375 до 1 000 000 р.

Рецепт, как правило, простой: немного закусок, недлинный винный лист, лаконичный дизайн, хорошая локация. В случае с Cinq Sens дело обстоит … «Афиша, Nov 14»

Омичи-велосипедисты отметят праздник «покатушкой»

Маршрут недлинный и несложный (от ТВЦ «Континент» до Соборной площади), на всем пути следования колонну будут сопровождать машины ДПС, … «РИА Омск-Информ, Nov 14»

Балерина Полина Семионова триумфально вернулась на …

Но политика политикой, а бежаровское «Болеро» надо еще станцевать, после чего либо впишешься в недлинный ряд выдающихся его исполнителей, … «Ведомости, Oct 14»

В Севастополе опустели полки супермаркетов с молочной …

… свидетельствует, что в «Сильпо» и «АТБ» соответствующие прилавки не заполнены, в «Новусе» – «недлинный» перечень ассортимента продукции. «Севастопольские новости, Aug 14»

Урожайных; 3) и ещё один «старый знакомый» — дальневосточный — недлинные, слегка бугристые огурчики с приятным огуречным ароматом будут зреть на грядках до самых заморозков; хороший иммунитет и отличная урожайность — главные плюсы сорта, это самый крепкий сорт в плане болезней и холодов. Большинство

Тонкошкурый, крупнобугорчатый, с нежной мякотью — идеальный салатный огурчик китайский змей f1 завязывает по 2 завязи в узле, имеет огурчики одинаковых размеров — длинные (20–35 см), узкие, массивные — по 350–400 г

Салатный партенокарпический гибрид беттина f1 — отличный мелкобугорчатый с мелкими щетинками-шипами корнишон. Ультрараннее (37–40 дней) среднерослое растение отличается высокой сопротивляемостью к кладоспориозу, оливковой пятнистости и мучнистой росе. Плоды плотные, пустоты практически не встречаются в сочной хрустящей мякоти. Индетерминантный куст отлично растёт в любых условиях — в укрытии и на улице, при этом урожайность сильно не отличается — 5 кг/м2.

Огурец беттина — плоды красивые, к болезням устойчивые, вкус мне понравился, и даже в сентябре, когда на листьях пятна, урожай очень хороший, да и ранний урожай высокий, пустых нет; первый раз такое — даже придраться не к чему.

Сергей

Http://www.tomat-pomidor.com/forums/topic/4007-беттина-f1/

Короткие, умеренно плотные, тёмно-зелёные зеленцы беттины f1 с частым опушением достигают в длину около 10 см, средний вес — 60–80 г; хороши в салатах, свежих закусках, малосольными и квашеными их тоже очень любят есть

Скороспелый партенокарпик для консервирования герман f1 — заморский гость на российских грядках и в теплицах. Среднерослый детерминантный гибрид с пучковой завязью и длительным плодоношением не зря считают самым вкусным: вытянутые крепкие зеленцы, одномерные, с выраженными шипами, хороши на засолку, маринование. В салатах немного грубовата шкурка, но зато мякоть ароматная и абсолютно не горчит. Гибрид не болеет мучнистой росой, завязи не отваливаются.

Средняя масса плодов германа f1 — 70–90 г, максимальная отдача с квадратного метра — 9 кг

По-моему, лучшие огурцы — это герман и только герман. Вкус и урожайность — и сравнить не с чем. И в салат, и мариновать пригодны. А если нет никаких других тыквенных в теплице, то можно и свои семенники оставлять. Есть некоторый разброс в потомстве, но несущественный. Без огурцов не останетесь, а деньги сэкономите немалые.

Stepanych

Http://forum.prihoz.ru/viewtopic.php?t=7126&start=645

Видео: вкусные хрустящие новинки (в том числе разновидности китайских огурцов)

Что вырастить на засолку в 2019 году

Для маринования и на засолку в мелкой таре лучше всего подходят крошечные корнишоны, а чтобы заготовить солёные огурчики впрок в бочке, выбирают плотношкурые зеленцы с круглыми боками. Избежать ошибок помогут надписи на пачках семян — идеальный выбор засолочных зеленцов будет тогда, когда они предназначены непосредственно для квашенья и заготовки впрок. Такие огурчики со временем в маринаде не станут мягкими, не будут пустотелыми и безвкусными.

Таблица: засолочные сорта и гибриды огурцов

название сорта/гибридасрок созреванияусловия выращивания (парник, грунт, любые)описание плодахарактеристика растенияурожайность, кг/м2засолочныйраннийлюбыеудлинённый, крупнобугорчатый, с редким опушением, пятнами неправильной формы и светлыми полосами, вес 100–125 г

• пчёлоопыляемый;
• среднерослый;
• толерантен к ложной мучнистой росой

3–5хрустящий погребок f1среднераннийлюбыесредней длины, слабобугорчатый, со светлым опушением, вес 105–115 г

• партенокарпический;
• индетерминантный;
• среднерослый;
• устойчивый к кладоспориозу

10мальчик с пальчик f1среднераннийлюбыеовальный, короткий, мелкобугорчатый, со слабовыраженными полосами и опушением, вес 50–60

• партенокарпический;
• сильнорослый;
• индетерминантный;
• пучковой;
• устойчивый к большинству болезней

10–13мурашка f1среднеспелыйлюбыецилиндрический, с редкими полосами и тёмным опушением, тёмно-зелёный окрас до 1/2 плода, вес 90–110 г

• партенокарпический;
• сильнорослый;
• индетерминантный;
• устойчивый к кладоспориозу и мучнистой росе

12парижский корнишонраннийгрунткороткий, веретеновидный, с тёмным опушением, вес 50–70 г

• пчёлоопыляемый;
• среднерослый;
• умеренно устойчив к мучнистой росе;
• требует ежедневного сбора

3–6барабулька f1раннийтеплицакороткие, цилиндрические, бугорчатые корнишоны, вес 90 г

• партенокарпический;
• индетерминантный;
• сильноветвистый;
• устойчивый к мучнистой росе, толерантный к ложной мучнистой росе

14гектор f1раннийлюбыецилиндрический, крупноредкобугорчатый, с белым опушением, вес 100 г

• пчёлоопыляемый;
• детерминантный;
• кустовой;
• высоко устойчив к большинству болезней

4подмосковные вечера f1среднераннийтеплицавытянутый, редкобугорчатый, со светлым опушением, вес 80–110 г

• партенокарпический;
• индетерминантный;
• сильноветвистый;
• пучковой;
• толерантен к большинству болезней

15–17конкурентсреднеспелыйгрунтсредних размеров, удлинённый, светлоопушённый, с мелкими бугорками и светлыми слабовыраженными полосами, вес 75–130 г

• пчёлоопыляемый;
• среднеплетистый;
• толерантен к оливковой пятнистости

4–5капитан f1раннийтеплицакороткий, веретеновидный, слаборебристый, опушение светлое, вес 80–120 г

• пчёлоопыляемый;
• индетерминантный;
• слабоветвистый;
• холодостойкий;
• устойчив к кладоспориозу

9–13

Фотогалерея: огурцы для засолки

Видео: засолочные сорта огурцов

Лучшие тепличные огурцы

Грунтовые огурчики всегда ароматнее и вкуснее, но при выращивании зеленцов под укрытием урожайность на порядок выше. Чтобы получить максимальную отдачу и избежать некоторых болезней из-за жары или сырой погоды, мы сажаем любимый хрустящий овощ в теплицу. Здесь можно вырастить любые сорта и гибриды — сильнорослые, кустистые, консервные, салатные.

Таблица: лучшие сорта и гибриды огурцов для теплицы

название сорта/гибридасрок созреванияописание плодахарактеристика растенияурожайность, кг/м2кибрия f1позднийкороткий, овальный, среднебугорчатый, вес — 70–90 г

• партенокарпический;
• сильноветвистый;
• консервный;
• устойчив к кладоспориозу

19абатова f1среднеспелыйудлинённо-цилиндрический, мелкобугорчатый, с короткими полосами и шипами, вес — 130–180 г

• партенокарпический;
• индетерминантный;
• салатный;
• устойчив к кладоспориозу

12–16бакссреднеспелыйсреднего размера, цилиндрический, полосатый, бугорчатый, с белым опушением, вес — 126–138 г

• пчёлоопыляемый;
• салатный;
• индетеминантный;
• устойчив к мучнистой росе

18–33импреса f1раннийкороткий, цилиндрический, крупнобугорчатый, с полосами, вес — 110–150 г

• партенокарпический;
• средневетвистый;
• универсальный;
• умеренно устойчив к болезням

13аллигатор f1среднераннийдлинный, гладкий, с мелкими

Крутой конец Паттерсона в TCU не так давно был невообразим

Даже спортивный директор TCU Джеремия Донати не мог представить себе такой резкий конец более чем двадцатилетнему завершению Гэри Паттерсона в качестве главного тренера Horned Frogs.

«Честно говоря, совсем недавно это было просто невозможно представить», — сказал Донати во вторник, через два дня после школы, и Паттерсон согласился немедленно расстаться.

В конце концов, рогатые лягушки (3-5, 1-4 большие 12) больше не оправдали высоких ожиданий, которые стали обычным явлением при Паттерсоне.

TCU выиграли или разделили титулы в трех различных конференциях под руководством Паттерсона и провели непобежденный сезон с победой в Rose Bowl еще до перехода в Big 12 десять лет назад, сделавшего их командой Power Five. Было 11 сезонов, в которых было не менее 10 побед в целом, и 10 лучших финишировавших в опросе AP Top 25 шесть раз за 10-сезонный период до 2017 года.

«Это совсем не то, что мы предполагали, и уж точно не то, что мы хотел, а не то, чего хотел Гэри », — сказал Донати в кампусе TCU.«У нас очень большие надежды на эту программу, и это из-за Гэри. Знаете, вот ирония заключается в том, что он построил эту программу. Итак, мы не оправдали этих ожиданий, и он это признает ».

«Лягушки» проиграли пять из шести последних игр, в том числе последние три, не менее чем на 12 очков. Они терпят поражение 31-12 в штате Канзас, который является альма-матер Паттерсона.

Бывший тренер Миннесоты Джерри Килл, который был шафером на свадьбе Паттерсона и входил в его штат в качестве специального помощника, наблюдающего за нарушением, будет временным тренером до конца сезона.В субботу «Рогатые лягушки» принимают Бейлора, занявшего 14-е место, а затем отправляются в 11-й номер штата Оклахома.

Донати сказал, что кандидаты уже проходят проверку в рамках национального поиска на замену тренера, которого он назвал «иконой TCU». 181 победа Паттерсона была самой большой для активного тренера в его нынешней школе, и он был вторым по продолжительности стажем тренера FBS после Кирка Ферентца из Айовы, который играет 23-й сезон.

Когда официальные лица TCU решили, что пришло время для перемен, они встретились в воскресенье с Паттерсоном, которому была предложена возможность закончить его 21-й сезон и затем работать в другом качестве в спортивном отделе.Когда тренер отказался, они достигли договоренности об освобождении его от контракта, действовавшего на сезон 2024 года.

Паттерсон не давал публичных комментариев, но соглашение позволит ему продолжить работу в других направлениях и снова стать тренером.

«Конечно, мог», — сказал Донати. «Ему молодой 61 год, и я бы не стал отдавать ничего, кроме тренера Паттерсона, чтобы он снова стал тренером, колледж, профессионал. Я знаю, что у него много других интересов. Итак, вы знаете, я надеюсь, что он найдет время, чтобы подумать о том, чем он хочет заниматься, потому что у него есть что предложить игре в футбол.И я не думаю, что это обязательно должно закончиться.

С момента окончания сезона 11: 3, когда «Фрогз» финишировали девятыми в опросе AP, их общий результат 21-22, и в этом сезоне они особенно боролись в защите. Они занимают восьмое место в рейтинге «Большой 12» из 10 команд по результативности защиты (31,5 очка за игру) и девятое место по общему показателю защиты (443,3 ярда за игру) в сезоне восстановления, который многие в TCU ожидали.

Донати ожидает, что поиск тренера будет проведен к началу декабря или раньше, до того, как начнется период раннего подписания NCAA.15.

«Вам действительно нужно заранее определить, как выглядит ваша тренерская ситуация, прежде чем вы попадете в нее», — сказал Донати.

Не обращаясь к потенциальным кандидатам, Донати сказал, что поиск TCU начнется с того, кто в настоящее время является главным тренером и кто понимает меняющийся климат студенческого футбола как имя, имидж и сходство, а также портал передачи.

«Это то, в чем современный тренер должен быть очень искусным. Это будут важные вопросы, которые мы зададим », — сказал Донати.«Есть большой интерес, и я очень уверен, что очень скоро у нас будет отличный тренер».

___

Еще о футболе колледжа AP: https://apnews.com/hub/college-football и https://twitter.com/AP_Top25. Подпишитесь на информационный бюллетень AP о студенческом футболе: https://apnews.com/cfbtop25

Frontiers | CAR Т-клеточная терапия эффективна, но недолговечна при В-клеточной лимфоме головного мозга

Введение

Частота рецидивов центральной нервной системы (ЦНС) среди пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL) составляет ~ 4% (1, 2).В отношении B-клеточной лимфомы ЦНС современные методы лечения, такие как высокодозная химиотерапия, лучевая терапия и некоторые лекарственные препараты для таргетной терапии, не показали большого успеха в улучшении очень плохих результатов для пациентов. Разнообразные исследования показали, что гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) ограничивает эффективность многих лекарств, включая препараты для терапии антителами, такие как ритуксимаб (3, 4). Хотя интенсивная химиотерапия с последующим спасением гемопоэтических стволовых клеток дала хорошие результаты у пациентов с чувствительностью к химиотерапии, результаты химиорезистентных пациентов все еще остаются под вопросом, особенно результаты пациентов с поражением паренхиматозной лимфомы головного мозга хуже, чем у пациентов с изолированной внутриглазной лимфомой и / или лептоменингеальное поражение (5, 6).Кроме того, эти методы лечения связаны с повышенным риском связанных с лечением осложнений и заболеваемости. Например, одно клиническое испытание показало, что пациенты в возрасте ≥60 лет, которые получали как HD-MTX, так и лучевую терапию всего мозга, имели 100% нейротоксичность в течение 2 лет лечения (7).

Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора (CAR) является многообещающей иммунотерапией для лечения рецидивирующего / рефрактерного B-клеточного лейкоза и лимфомы. Исследования анти-CD19 CAR Т-клеток в рефрактерных DLBCL показали впечатляющие результаты с 50% полной ремиссией (CR) и высокими показателями стойкой ремиссии (8-10).Однако из-за опасений по поводу нейротоксичности далеко зашедшее заболевание ЦНС является критерием исключения для большинства исследований CAR Т-клеток (9–11). Недавно был представлен отчет о пациенте с рефрактерным вторичным DLBCL в ЦНС, который получил лечение CD19 CAR Т-клетками и достиг полного полного ответа без синдрома высвобождения цитокинов (CRS) или нейротоксических эффектов (12). В другом отчете представлены восемь пациентов с вторичной лимфомой ЦНС, которые получали терапию tisagenlecleucel CAR Т-клетками, ни один из которых не испытал нейротоксичность> 1 степени (13). Однако мозг является органом с иммунной привилегией, и устойчивость его ответа на терапию CAR Т-клетками неизвестна.

Здесь мы сообщаем о пяти случаях CAR T-клеточной терапии хеморефрактерной B-клеточной паренхиматозной лимфомы головного мозга. Мы демонстрируем, что терапия CAR Т-клетками безопасна и возможна для лечения лимфомы ЦНС. Однако наблюдаемая ремиссия длилась недолго, возможно, из-за изменения состава опухолевого иммуносупрессивного микроокружения (TME) ЦНС под воздействием стресса терапии CAR Т-клетками.

Методы

Пять пациентов с В-клеточной лимфомой ЦНС были включены в это исследование [CAR (CAR19 / 22) Т-клеточный коктейль третьего поколения у пациентов с рецидивом / рефрактерными В-клеточными злокачественными новообразованиями, регистрационный номер ChiCTR-OPN-16008526 по адресу http: // www.chictr.org.cn]. У четырех пациентов были вторичные лимфомы ЦНС, а у одного — первичная лимфома ЦНС (пациент 5, PCNSL). Исследование было одобрено Комитетом по этике больницы Тунцзи, Медицинского колледжа Тунцзи, Университета науки и технологий Хуачжун, и все испытуемые предоставили письменное информированное согласие.

Процессы производства CD19 и CD22 CAR Т-клеток были описаны ранее (14). Ответ на лечение оценивали ежемесячно в течение первых 6 месяцев после инфузии, а затем каждые 2 месяца.CRS оценивали с использованием модифицированных критериев Lee et al. (15). Оценка CRES проводилась в соответствии с Национальным институтом рака CTCAE (версия 5.0) (16, 17).

Проточная цитометрия использовалась для обнаружения CAR Т-клеток в периферической крови (PB) и CSF. Зонд MGB, специфичный для гена CAR, был разработан Primer Express 3.0. Абсолютное количественное определение числа копий гена CAR определяли с помощью цифровой полимеразной цепной реакции (ddPCR) до и после инфузии CAR Т-клеток.

Флуоресценция in situ гибридизация (FISH) была проведена для обнаружения амплификации / транслокации MYC, BCL2 и BCL6 .Глубокое секвенирование с помощью HiSeq 173 генов, связанных с лимфомой, с горячими точками мутаций, было первоначально выполнено с помощью платформы Ion Torrent PGM / Illumina NextSeq 550Dx и проверено с помощью платформы ABI3500.

Результаты

Характеристики пациента

Клинические характеристики и лечение пяти пациентов (трех мужчин и двух женщин, 18–60 лет) перечислены в таблицах 1 и 2 соответственно. Четырем пациентам был поставлен диагноз DLBCL IV стадии с вторичным поражением ЦНС.У одного пациента был диагностирован PCNSL (патология, DLBCL). Оценка по Международному прогностическому индексу (aaIPI) с поправкой на возраст для всех пациентов составила 3. У пациентов наблюдались симптомы и признаки головной боли, мышечной слабости нижних конечностей, искривления рта и дисфагии. Оценка статуса работоспособности по Карновски (KPS) варьировалась от 20 до 50. В некоторых случаях имелись генетические факторы высокого риска. Исследования FISH на BCL2, BCL6 и MYC были выполнены для четырех пациентов. Среди четырех пациентов у двух был положительный результат, включая реаранжировку MYC и амплификацию MYC отдельно у пациентов 2 и 5.Глубокое секвенирование HiSeq было выполнено у четырех пациентов. Образцы были взяты из PB (пациенты 1, 2 и 3) и опухолевой ткани (пациент 5). У трех из четырех пациентов были обнаружены положительные результаты, включая мутацию ATM у пациента 1, мутации MLL2, CREBBP и ID3 у пациента 2 и мутации MYD88, и PIM1 у пациента 5. Все пациенты имели поражения паренхимы головного мозга и расположение опухолевых участков в головном мозге варьировалось от пациента к пациенту.Лимфомная инвазия мозговых оболочек и системные поражения были обнаружены у пациентов 2 и 3 соответственно. Клинические особенности суммированы в таблице 1. Оценка поражений в таблице 1 была проведена после химиотерапии во время ожидания препарата CAR-T-клеток.

Таблица 1 . Клиническая характеристика пациентов во время приготовления CAR-T-клеток.

Таблица 2 . Лечение и эффект CAR-T-клеточной терапии.

Пациенты получали комплексное лечение, включая химиотерапию, иммунотерапию и лучевую терапию.Среднее количество предшествующих терапий составляло 7 (диапазон 5–15; таблица 2). Состояние болезни всех пациентов до инфузии CAR Т-клеток было классифицировано как прогрессирующее заболевание (PD).

CAR Т-клеточная инфузия

Ввиду плохого клинического статуса пациентов, пять пациентов были включены в клиническое испытание «коктейльной» терапии CAR (CAR19 / 22) Т-клеток. Во время подготовки CAR Т-клеток симптомы пациентов и прогрессирование опухоли контролировались с помощью терапии, включающей темозоломид, липосомальный доксорубицин, децитабин, дексаметазон, высокие дозы метотрексата (HD-MTX) и CYVE (таблица 2).

Для лимфодеплеции пациенты получали ежедневный режим FC (флударабин 25 мг / м ² , циклофосфамид 20 мг / кг) в течение 3 дней до инфузии CAR Т-клеток. В зависимости от общего количества культивированных CAR Т-клеток для каждого пациента, количество инфузированных анти-CD22 CAR Т-клеток варьировалось от 3,1 × 10 ⁶ до 7,0 × 10 ⁶ / кг, а количество анти-CD22. Введенные CD19 CAR Т-клетки варьировались от 2,23 × 10 ⁶ до 7,06 × 10 ⁶ / кг (таблица 2). Т-клетки против CD19 и против CD22 CAR третьего поколения вводили отдельно и внутривенно в течение 2–3 дней (подробности показаны в дополнительной таблице 1).

Токсичность

Двумя наиболее часто наблюдаемыми нежелательными явлениями при терапии CAR Т-клетками были CRS и CRES (таблица 2). Все пациенты перенесли ХРС низкой степени. Только у пациента 3 был СВК 2 степени, а у остальных — СВК 1 степени. Двое из пяти пациентов имели ХРЭС. У пациента 2 наблюдалась ХРЭС 1 степени. У него снизились математические способности и онемение челюстно-лицевой области через 5 дней после инфузии CAR Т-клеток, и симптомы сохранялись в течение 4 дней без вмешательства. У пациента 3 был выявлен КРЭС 4 степени.На 2-й день у него была сильная лихорадка, которая длилась 5 дней, затем наступила сильная сонливость, которая продолжалась 4 дня, затем бред, ненормальное поведение и дисмнезия в течение 5 дней. CRES у этого пациента хорошо контролировался после лечения глюкокортикоидами, плазмаферезом и тоцилизумабом. В группе пациентов не наблюдалось случаев нейротоксических явлений 5 степени или отека мозга, а симптомы, связанные с неврологической токсичностью, были полностью обратимыми.

Увеличение и уменьшение сывороточного IL-6 и ферритина во времени совпало с началом и разрешением CRS / CRES, соответственно (Рисунки 1A, B).Пациент 3 имел самую высокую степень CRES, сопровождаемую самыми высокими уровнями сывороточного IL-6 и ферритина. Уровни IL-6 и ферритина достигли пика в среднем через 3 и 9 дней после инфузии CAR Т-клеток, со средним значением 92,8 пг / мл и 2574 мкг / л соответственно.

Рисунок 1 . Изменение показателей при терапии CAR-T-клетками и терапевтический эффект лечения CAR-T. (A, B) Уровень IL-6 и ферритина у пяти пациентов во время терапии CAR-T-клетками. День первой инфузии CAR Т-клеток был как день 0. (C) Динамические изменения лентивирусных копий CD19- или CD22-CAR-T-клеток в PB и частичные в CSF после терапии CAR-T-клетками. Размножение анти-CD19 или CD22 CAR-T клеток in vivo количественно определяли с помощью ddPCR в нескольких временных точках после инфузии. (D) Изменения общего процента CART у 5 пациентов в PB и CSF, соответственно, после терапии CAR-T клетками. Долю CAR-T-клеток в CD3-положительных Т-клетках определяли с помощью проточной цитометрии. (E) Терапевтический эффект и статус болезни пяти пациентов.Точка разного цвета представляет статус заболевания, слева от оси Y — статус заболевания до терапии CAR-T-клетками, а справа — динамический статус заболевания после CAR-T-клеточной терапии. Стрелки указывают текущий статус. ЦСЖ, спинномозговая жидкость; CR — полная ремиссия; PR, частичная ремиссия; БП, прогрессирующее заболевание.

Ответ на терапию

Объективный ответ наблюдался у всех пяти пациентов в 1-й месяц после терапии CAR Т-клетками, включая очевидное уменьшение поражений ЦНС и отрицательный результат минимального остаточного заболевания (MRD) в спинномозговой жидкости у пациента 2.Среди пяти пациентов один (пациент 3) достиг полной ремиссии, подтвержденной ПЭТ / КТ, показывающей отсутствие метаболизма как системных поражений, так и поражений ЦНС, а у других четырех достигнута ПР на 2-м месяце. Пациент с CR (пациент 3) был включен в другое клиническое испытание на 3-м месяце, которое включало последовательные инфузии анти-CD22 и анти-CD19 CAR Т-клеток после терапии HSCT и находилось в продолжающейся ремиссии при последнем наблюдении (14). месяцы). У одного из пациентов с ПР (пациент 2) на последующем МРТ на 6-м месяце был выявлен рецидив, но на 8-м месяце рецидив.У остальных трех пациентов с PR на 3-м месяце болезнь прогрессировала. Из четырех пациентов с БП пациент 5 был включен в то же клиническое испытание, что и пациент 3, и в течение 6 месяцев наблюдения продолжался полной ремиссией. Остальные три пациента получали лучевую терапию и / или терапию антителами против PD1 и поддерживали стабильное заболевание в течение 16 месяцев (пациенты 1 и 2) и 7 месяцев (пациент 4) наблюдения. Клинический результат и последующее лечение перечислены в таблице 2 и показаны на рисунке 1E. Результаты теплового МРТ до инфузии CAR Т-клеток и во время наилучшего ответа показаны на рисунке 2 (очаги поражения указаны красными стрелками).Общая выживаемость составила 100% через 6–16 месяцев наблюдения, а медиана выживаемости без прогрессирования заболевания составила 3 ​​месяца (дополнительные рисунки 1A, B).

Рисунок 2 . Проявление лимфомы в ЦНС на МРТ-визуализации головы, мониторинг терапевтических эффектов терапии CAR-T-клетками у пяти пациентов. (A) Основными центрами инвазии у пациента 1 являются левый мозжечок и мозолистое тело. (B) Местами инвазии пациента 2 являются лобная кора и таламус. (C) Центральным участком инвазии пациента 3 является левый боковой желудочек. (D) Основными центральными участками инвазии у пациента 4 являются правые базальные ганглии, островок, лобное теменное височное белое вещество, лучевая коронка, тригонометрия боковых желудочков. (E) Место инвазии пациента 5 — левая затылочная теменная доля. МРТ, магнитно-резонансная томография.

CAR T-Cell Kinetics

Для обнаружения роста и персистенции CAR T-клеток in vivo , мы измерили количество копий CAR в PB и CSF и процент CAR T-клеток среди CD3 ⁺ T-клеток в PB и CSF. .Количество копий CAR19 и CAR22 в крови достигло пика примерно через 7–14 дней после первой инфузии CAR T-клеток, соответственно (рис. 1C). В частности, количество копий как CAR19, так и CAR22 составляло 688,3 и 23,6 для пациента 1 и 55 и 93 для пациента 5, соответственно, во время PD. Для пациентов 2 и 4, хотя количество копий CAR упало ниже предела обнаружения, процент В-клеток CD19 ⁺ в лимфоцитах составлял 0,02% на 8-м месяце и 0,05% на 6-м месяце, соответственно.Аплазия В-клеток сохранялась более 6 месяцев, что указывает на возможность существования CAR Т-клеток у пациентов.

Когда количество собранных образцов спинномозговой жидкости было достаточным для анализа, было выполнено обнаружение CAR Т-клеток в спинномозговой жидкости. Доступные данные показали, что CAR-Т-клетки присутствовали в CSF (рис. 1D), что указывает на то, что CAR-T-клетки могут передаваться в ЦНС. У пациента 1 CAR T-клетки не обнаруживались в спинномозговой жидкости в течение 1 и 2 месяцев после лечения CAR T-клетками; тем не менее, CAR Т-клетки были обнаружены в спинномозговой жидкости после PD, когда произошла инвазия опухоли в мозговые оболочки (рисунок 1D, дополнительный рисунок 2A).У пациента 2 лимфомные клетки не обнаруживались в спинномозговой жидкости на 4-м месяце после терапии, после чего CAR T-клетки в спинномозговой жидкости также исчезли. Однако CAR Т-клетки можно было снова обнаружить в спинномозговой жидкости на 8-м месяце, когда болезнь рецидивировала. Процент CAR Т-клеток в лимфоцитах составил 88,77%. Кроме того, на 9-м месяце было 40 000 копий / мкг лентивируса для CAR19, но 0 для лентивируса CAR22 (рисунки 1C, D). Клетки лимфомы из биопсии ткани все еще были CD19- и CD22-положительными после рецидива заболевания у пациента 2, и наблюдалось, что небольшое количество CD3 ⁺ Т-клеток инфильтрируется в опухоль (дополнительная фигура 2B).

Обсуждение

В нашем исследовании ни у одного пациента не было ХРБ> 2 степени. У двух пациентов наблюдалась ХРЭС 1 или 4 степени, хотя ХРЭС можно было хорошо контролировать с помощью глюкокортикоидов и плазмафереза, а симптомы, связанные с неврологической токсичностью, были полностью обратимыми. В нашем исследовании частота нейротоксичности (2/5) аналогична таковой в других отчетах (от 21% до 64%) (9, 10, 13). CAR Т-клеточная терапия В-клеточной паренхиматозной лимфомы головного мозга хорошо переносилась, а CRS и CRES контролировались без смертельных исходов.

В нашей серии случаев все пациенты ответили на терапию CAR Т-клетками, включая трех пациентов, достигших PR, и двух пациентов, достигших CR. Частота ремиссии была аналогична таковой в нашем предыдущем исследовании и других исследованиях, но ВБП (PD у трех пациентов на 3-м месяце и рецидив у одного пациента на 8-м месяце; оставшийся пациент был включен в другое клиническое испытание), по-видимому, был приемлемым. существенно короче, чем в нашем предыдущем отчете о системных лимфомах (медиана PFS: 9.9 месяцев) (14). В исследовании терапии tisagenlecleucel при вторичной CNSL три пациента достигли полного ответа; однако, хотя наблюдался только один рецидив, за двумя другими пациентами наблюдали только 3 и 6 месяцев. Требуется более длительное время наблюдения (13).

Была выполнена биопсия у одного пациента с рецидивом и проточная цитометрия спинномозговой жидкости у другого пациента с БП. Мы обнаружили некоторые общие черты: (1) целевые антигены (CD22 и CD19) все еще экспрессировались на лимфомных клетках обоих пациентов; (2) CD3 ⁺ Т-клетки были менее многочисленны в биопсированных тканях; и (3) повторно загруженные CAR Т-клетки были обнаружены в CSF.Кроме того, стойкая аплазия B-клеток (более 6 месяцев) и обнаруживаемые копии ДНК CAR показали, что CAR T-клетки не только присутствуют в спинномозговой жидкости и плазме, но и функционируют. Таким образом, мы предположили, что, хотя лечение CAR Т-клетками изначально эффективно при лимфоме ЦНС, стресс от терапии CAR T-клетками может изменить профили экспрессии опухолевых факторов воспалительных факторов и хемокинов, что может влиять на состав воспалительных инфильтратов в PCNSL. Интересно, что Nam et al. (18) сообщили, что повышенное количество инфильтрирующих опухоль макрофагов CD204 ⁺ M2 было связано с плохим клиническим исходом в CNS-DLBCL, тогда как повышенное количество CD68 ⁺ или индоламин-2,3-диоксигеназа + клеток было связано с благоприятным прогнозом. .Кроме того, PD-L1 высоко экспрессируется в PCNSL и способствует иммуносупрессивному микроокружению опухоли (19, 20), что влияет на эффективность терапии CAR Т-клетками. БП после терапии CAR Т-клетками может быть вызвана мутацией TME, уникальной TME в головном мозге, такой как активированная микроглия в пограничной зоне солидных лимфом головного мозга, что считается причиной недостаточной эффективности CAR T -клеточная терапия глиобластомы (21, 22).

Основываясь на более длительных последующих наблюдениях и отсутствии постоянного действия CAR Т-клеток при солидной церебральной лимфоме, следует применять другие консолидирующие методы лечения или комбинированную терапию, когда лучший ответ достигается после инфузии CAR Т-клеток.Например, когда пациент 3 достиг полного ответа, он был немедленно включен во второе испытание и оставался в режиме полного ответа более 14 месяцев, что свидетельствует о том, что эффективная терапия CAR Т-лимфоцитами в сочетании с аутологичным HSCT (ASCT), особенно высокодозной химиотерапией с ASCT. (HCT-ASCT), может быть лучшей стратегией лечения. Сообщалось, что HSC могут улучшать TME (23). Однако для пациентов, не подходящих для HSCT, альтернативным выбором могут быть блокаторы PD1 и / или адъювантная лучевая терапия, которые не только изменяют иммунную микросреду, но и повышают эффективность иммунотерапии (24, 25).

Таким образом, хотя CAR Т-клеточная терапия эффективна для ЦНС DLBCL с приемлемым профилем безопасности, наше исследование предполагает, что CAR T-клеточную терапию следует сочетать с другими методами лечения, чтобы улучшить TME церебральной лимфомы. Кроме того, пять пациентов получали ранее интенсивное лечение, и ранняя доставка CAR Т-клеток может привести к лучшим результатам, по крайней мере, в некоторых случаях (26). Наше исследование ограничено небольшой серией случаев, и методы улучшения TME после CAR T-клеточной терапии, которые могут продлить время ремиссии, требуют дальнейшего изучения.

Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены этическим комитетом больницы Тунцзи. Пациенты / участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании. Письменное информированное согласие было получено от человека (лиц) на публикацию любых потенциально идентифицируемых изображений или данных, включенных в эту статью.

Авторские взносы

XZho и JZ разработали проект. TL, YX, FM, DW, XZhu, LH, JW и BX выполнили клинические исследования.TL, XZho и LZ проанализировали данные и написали рукопись. LC, SL, XL и YZ выполнили лабораторные работы для этого исследования. LM проанализировал данные. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (гранты №№ 81670150 и 81800160).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить всех членов исследовательской группы за их клиническую поддержку и Wuhan Bio-Raid Biotechnology Co., Ltd. за техническую поддержку.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.01306/full#supplementary-material

Список литературы

2. Шмитц Н., Зейналова С., Гласс Б., Кайзер Ю., Каваллин-Шталь Е., Вольф М. и др.Заболевание ЦНС у молодых пациентов с агрессивной B-клеточной лимфомой: анализ пациентов, получавших лечение в рамках международного исследования Mabthera, и исследований Немецкой исследовательской группы неходжкинской лимфомы высокой степени злокачественности. Ann Oncol. (2012) 23: 1267–73. DOI: 10.1093 / annonc / mdr440

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Bromberg JEC, Issa S, Bakunina K, Minnema MC, Seute T., Durian M, et al. Ритуксимаб у пациентов с первичной лимфомой ЦНС (HOVON 105 / ALLG NHL 24): рандомизированное открытое межгрупповое исследование фазы 3. Ланцет Онкол. (2019) 20: 216–28. DOI: 10.1016 / S1470-2045 (18) 30747-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Рубенштейн Дж., Комбс Д., Розенберг Дж., Леви А., Макдермотт М., Дэймон Л. и др. Терапия ритуксимабом лимфомы ЦНС: нацелена на лептоменингеальный компартмент. Кровь. (2003) 101: 466–8. DOI: 10.1182 / кровь-2002-06-1636

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Суссен К., Шоке С., Фурм Э, Дельгадильо Д., Буабдаллах К., Гескьер Х. и др.Интенсивная химиотерапия тиотепа, бусульфаном и циклофосфамидом и спасение гемопоэтических стволовых клеток при рецидивирующей или рефрактерной первичной лимфоме центральной нервной системы и внутриглазной лимфоме: ретроспективное исследование 79 случаев. Haematologica. (2012) 97: 1751–6. DOI: 10.3324 / haematol.2011.060434

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Сусейн К., Сюзан Ф., Хоанг-Суан К., Кассу Н., Леви В., Азар Н. и др. Результаты интенсивной химиотерапии с последующим спасением гемопоэтических стволовых клеток у 22 пациентов с рефрактерной или рецидивирующей первичной лимфомой ЦНС или внутриглазной лимфомой. J Clin Oncol. (2001) 19: 742–9. DOI: 10.1200 / JCO.2001.19.3.742

CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Локк Флорида, Гобади А., Якобсон К.А., Миклос Д.Б., Лекакис Л.Дж., Олувол О.О. и др. Долгосрочная безопасность и активность аксикабтагена цилолейцела при резистентной большой B-клеточной лимфоме (ZUMA-1): одноранговое многоцентровое исследование 1-2 фазы. Ланцет Онкол. (2019) 20: 31–42.

PubMed Аннотация | Google Scholar

9. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, Waller EK, Borchmann P, McGuirk JP, et al.Tisagenlecleucel при рецидивирующей или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме у взрослых. N Engl J Med. (2019) 380: 45–56. DOI: 10.1056 / NEJMoa1804980

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, Lekakis LJ, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR Т-клеточная терапия при резистентной большой B-клеточной лимфоме. N Engl J Med. (2017) 377: 2531–44. DOI: 10.1056 / NEJMoa1707447

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11.Ли Д.У., Кочендерфер Дж., Стетлер-Стивенсон М., Цуй Ю.К., Делбрук С., Фельдман С.А. и др. Т-клетки, экспрессирующие рецепторы химерного антигена CD19, при остром лимфобластном лейкозе у детей и молодых людей: испытание фазы 1 с увеличением дозы. Ланцет. (2015) 385: 517–28. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (14) 61403-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Абрамсон Дж. С., МакГри Б., Нойес С., Пламмер С., Вонг С., Чен Ю. Б. и др. Т-клетки против CD19 CAR при диффузной В-крупноклеточной лимфоме ЦНС. N Engl J Med. (2017) 377: 783–4. DOI: 10.1056 / NEJMc1704610

CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Frigault MJ, Dietrich J, Martinez-Lage M, Leick M, Choi BD, DeFilipp Z, et al. Терапия Tisagenlecleucel CAR-T клетками при вторичной лимфоме ЦНС. Кровь. (2019) 134: 860–6 :. DOI: 10.1182 / blood.201

94

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Ван Н., Ху Х, Цао В., Ли Ц., Сяо И, Цао И и др. Эффективность и безопасность терапии «коктейлем» Т-клеток CAR19 / 22 у пациентов с рефрактерными / рецидивирующими В-клеточными злокачественными новообразованиями. Кровь. (2020) 135: 17–27. DOI: 10.1182 / blood.201

17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Ли Д.В., Гарднер Р., Портер Д.Л., Луис К.Ю., Ахмед Н., Дженсен М. и др. Современные концепции диагностики и лечения синдрома высвобождения цитокинов. Кровь. (2014) 124: 188–95. DOI: 10.1182 / кровь-2014-05-552729

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Neelapu SS, Tummala S, Kebriaei P, Wierda W., Gutierrez C., Locke FL, et al.Т-клеточная терапия химерного антигенного рецептора — оценка и лечение токсичности. Нат Рев Клин Онкол. (2018) 15: 47–62. DOI: 10.1038 / nrclinonc.2017.148

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Нам С.Дж., Ким С., Квон Д., Ким Х., Ким С., Ли Е. и др. Прогностическое значение инфильтрирующих опухоль макрофагов, макрофагов M2, регуляторных Т-клеток и индоламин-2,3-диоксигеназ-положительных клеток в первичной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме центральной нервной системы. Онкоиммунология. (2018) 7: e1442164. DOI: 10.1080 / 2162402X.2018.1442164

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Алам М., Пирель М., Кост-Мартино В., Бауше Л., Фаббро М., Турнерет А. и др. Характеристика микроокружения опухоли и иммунных контрольных точек в первичной центральной нервной системе диффузных больших В-клеточных лимфом. Virchows Arch. (2020) 476: 891–902. DOI: 10.1007 / s00428-019-02695-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20.Ким С., Нам С.Дж., Пак Си, Квон Д., Йим Дж., Сонг С.Г. и др. Высокая опухолевая экспрессия PD-L1 и низкий уровень PD-1 (+) или CD8 (+) лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, указывают на плохой прогноз при первичной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме центральной нервной системы. Онкоиммунология. (2019) 8: e1626653. DOI: 10.1080 / 2162402X.2019.1626653

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Хуссейн С.Ф., Ян Д., Суки Д., Алдапе К., Гримм Э., Хеймбергер А.Б. Роль микроглии / макрофагов, инфильтрирующих глиому человека, в опосредовании противоопухолевых иммунных ответов. Neuro Oncol. (2006) 8: 261–79. DOI: 10.1215 / 15228517-2006-008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Wrzesinski C, Paulos CM, Gattinoni L, Palmer DC, Kaiser A, Yu Z, et al. Гемопоэтические стволовые клетки способствуют размножению и функционированию адоптивно перенесенных противоопухолевых Т-клеток CD8. J Clin Invest. (2007) 117: 492–501. DOI: 10.1172 / JCI30414

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Ren J, Liu X, Fang C, Jiang S, June CH, Zhao Y. Мультиплексное редактирование генома для создания универсальных CAR T-клеток, устойчивых к ингибированию PD1. Clin Cancer Res. (2017) 23: 2255–66. DOI: 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-1300

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Севенич Л. Превращение «холодных» в «горячие» опухоли — возможности и проблемы радиоиммунотерапии против первичного и метастатического рака головного мозга. Передний Онкол. (2019) 9: 163. DOI: 10.3389 / fonc.2019.00163

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Сингх Н., Перацелли Дж., Grupp SA, Barrett DM. Фенотипы ранней памяти стимулируют пролиферацию Т-клеток у пациентов со злокачественными новообразованиями у детей. Sci Transl Med. (2016) 8: 320ra3. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aad5222

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Природа не полагается на долгоживущую электронную квантовую когерентность для передачи фотосинтетической энергии

Значение

Мы пересмотрели 2D-спектроскопию переноса энергии возбуждения в белке Фенны – Мэтьюза – Олсона (FMO).Основываясь на 2D-спектроскопических сигнатурах, было доказано, что динамика переноса энергии в белке FMO поддерживается долгоживущей электронной квантовой когерентностью во временных масштабах до 1,5 пс. Напротив, наш анализ, основанный на экспериментальных данных и подтвержденный теоретическими расчетами, показывает, что электронная декогеренция происходит в течение 60 фс, что согласуется с типичными временами дефазировки в системах в этих условиях. Учитывая относительно четко определенную структуру белка FMO и сравнительные связи между хлорофиллами и другими фотосинтетическими системами, наблюдаемую чрезвычайно быструю декогеренцию следует рассматривать как общую, что ставит под сомнение любой значительный квантовый когерентный транспортный вклад в фотосинтез.

Abstract

На первых этапах фотосинтеза энергия падающих солнечных фотонов преобразуется в энергию электронного возбуждения светособирающих биомолекулярных комплексов. Последующий перенос энергии к реакционному центру обычно рационализируется в терминах движения экситонов по сетке биомолекулярных хромофоров в типичных временных масштабах <100 фс. Сегодняшнее понимание переноса энергии включает тот факт, что экситоны делокализованы по нескольким соседним узлам, но роль квантовой когерентности считается несущественной для динамики переноса, поскольку она обычно распадается в течение нескольких десятков фемтосекунд.Эта ортодоксальная картина некогерентного переноса энергии между кластерами из нескольких пигментов, разделяющих делокализованные экситоны, была поставлена ​​под сомнение в экспериментах по сверхбыстрой оптической спектроскопии с белком Фенны-Мэтьюса-Олсона, в которых сообщалось о интерференционных колебательных сигналах до 1,5 пс, которые интерпретировались как прямое свидетельство того, что исключительно долгоживущая электронная квантовая когерентность. Здесь мы показываем, что спектры оптического 2D-фотонного эха этого комплекса при температуре окружающей среды в водном растворе не свидетельствуют о какой-либо долгоживущей электронной квантовой когерентности, но подтверждают ортодоксальную точку зрения о быстро затухающей электронной квантовой когерентности в масштабе времени 60 фс. .Наши результаты можно рассматривать как общие и не намекают на то, что электронная квантовая когерентность играет какую-либо биофункциональную роль в реальных фотоактивных биомолекулярных комплексах. Поскольку в этом структурно четко определенном белке расстояния между бактериохлорофиллами сравнимы с расстояниями других светособирающих комплексов, мы ожидаем, что это открытие является общим и напрямую относится к еще большим фотоактивным биомолекулярным комплексам.

Несомненно, основные законы физики также управляют основными механизмами биологии.Живой мир состоит из макроскопических и динамически медленных структур с огромным количеством степеней свободы, в которых применяются законы статистической механики. И наоборот, фундаментальная теория микроскопических строительных блоков — это квантовая механика. Физику и химию больших молекулярных комплексов можно рассматривать как мост между молекулярным миром и образованием живого вещества. Увлекательный вопрос с первых дней существования квантовой теории находится на границе между атомистическим квантовым миром и классическим миром биологии.Ясно, что условия, при которых материя проявляет квантовые свойства или биологическую функциональность, противоположны. Квантовые когерентные свойства становятся очевидными только тогда, когда системы с несколькими степенями свободы с сохраненным квантово-механическим фазовым соотношением волновой функции хорошо защищены от флуктуаций окружающей среды, которые в противном случае приводят к быстрой дефазировке. Этот механизм дефазирования очень эффективен при температурах окружающей среды, при которых работают биологические системы. Кроме того, функция биологических макромолекулярных систем зависит от их погружения во «влажную» и высокополярную среду растворителя, которая снова враждебна любой квантовой когерентности.Поэтому был разработан общий взгляд на мультихромофорный резонансный перенос энергии Ферстера, в котором экситоны квантово-механически делокализованы по нескольким соседним пигментам (1, 2), но квантово-когерентное фазовое соотношение между кластерами, участвующими в любом биологически значимом динамическом процессе, является быстро разрушается в масштабе времени менее 100 фс. В переносе преобладает диполярная связь между узлами с разной энергией, так что он пространственно направлен и, естественно, приводит к релаксации энергии и потоку к реакционному центру.Природа любой квантовой когерентности недолговечна и может, самое большее, включать только несколько соседних узлов — точка зрения, которая заметно отличается от взгляда на в значительной степени квантовый когерентный процесс, подразумеваемый очень долгоживущей электронной когерентностью, существующей до тех пор, пока предложено (3⇓ – 5).

В последние годы сверхбыстрая нелинейная 2D-оптическая спектроскопия (6–8) позволила бросить вызов ортодоксальному взгляду на перенос энергии, поскольку она может обеспечить прямой доступ к связям между экситонными состояниями.Выдающимся комплексом передачи энергии, который достаточно прост, чтобы обеспечить чистые экспериментальные спектроскопические данные, является белок Фенна-Мэтьюз-Олсон (FMO) (9). В 2007 г. сообщалось, что колебательные биения, наблюдаемые в недиагональных сигналах 2D-оптических спектров, сохраняются в течение> 660 фс при криогенных температурах 77 К (3). Они были интерпретированы как признаки долгоживущей электронной квантовой когерентной динамики экситонов в сети FMO. Такой же вывод был сделан из эксперимента при более высоких температурах до 4 ° C (4), и аналогичные биения были зарегистрированы и для морских водорослей-криптофитов (5).Эти эксперименты вызвали огромный интерес к потенциально новой области «квантовой биологии» (10⇓⇓ – 14) с далеко идущими последствиями даже для функциональности человеческого мозга (15) и для технологических приложений (16). Краеугольные эксперименты (3-5) оставались неподтвержденными до недавнего времени, когда была предпринята новая попытка идентифицировать пути экситонной передачи энергии (17) при 77 К. Однако наблюдение долгоживущих электронных когерентностей в двумерных недиагональных сигналах не упоминается в исх.17.

Интересные концептуальные исследования возможной конструктивной роли дефазирующих флуктуаций на эффективность передачи энергии в сетях (18⇓⇓⇓⇓ – 23) были начаты впоследствии. Однако были сформулированы и критические вопросы (24–28), которые до сих пор остаются в значительной степени нерешенными. Продвинутое динамическое моделирование (29, 30) не подтвердило долгоживущую электронную когерентность и, как следствие, волновую передачу энергии. Дополнительная сильная связь экситонных и ядерных степеней свободы также рассматривалась (31–39) как возможный движущий источник когерентности.Такой механизм может давать более длительные колебания амплитуды кросс-пика (40, 41), но при этом требуется сильная вибронная связь, а амплитуды колебаний обычно остаются небольшими. Более того, в целом, электронная когерентность может быть усилена только колебательной когерентностью, если она живет, по крайней мере, до тех пор, пока длится один колебательный период, — вопрос, который не обсуждался.

Результаты

Мотивированные неудовлетворительным отсутствием экспериментального подтверждения долгоживущей электронной когерентности при температурах окружающей среды, мы вновь обратились к этому вопросу в настоящем комбинированном экспериментальном и теоретическом исследовании с тем важным отличием, что мы проводили эти исследования в условиях физиологической соответствующие условия.Мы измерили серию двумерных оптических спектров фотонного эха тримера FMO, экстрагированного из зеленых серных бактерий Chlorobium tepidum , при комнатной температуре (296 К или 23 ° C) и для различных времен ожидания T. Двумерные спектры для выбранных времен между T = 0 и T = 2000 фс показаны на рис.1 A . Кроме того, мы рассчитали 2D-спектры мономера FMO (подробности см. В приложении SI ) и сравнили их с экспериментальными (рис. 1 A ). Попутно отметим, что рассчитанный спектр поглощения, показанный на рис.1 C совпадает с измеренным в исх. 42. Экспериментальные и рассчитанные 2D-спектры для разных времен ожидания хорошо согласуются. При начальном времени ожидания T = 0 2D-спектр растягивается по диагонали, что свидетельствует о значительном неоднородном уширении. С увеличением времени ожидания неоднородное уширение быстро уменьшается и становится необнаружимым за пределами T ~ 1000 фс. Центральной особенностью 2D электронной спектроскопии является то, что антидиагональная ширина однозначно показывает шкалу времени электронной дефазировки.Это свойство сохраняется и при наличии сильной вибронной связи (40). На рис.1 B мы показываем антидиагональный разрез 2D-спектра, измеренного при T = 0 (обозначен на рис.1 A черной линией) с подобранным лоренцевым профилем, дающим FWHM Δhom = 175 см ⁻¹ , что соответствует времени электронной дефазировки τhom = [πcΔhom] −1 = 60 фс (c — скорость света). Отметим, что отрицательные пики на рис. 1 A и B обусловлены смешанным сигналом фотонного эха с вкладами от растворителя и поглощения возбужденного состояния (6⇓ – 8).Сигнал смешанного фотонного эха дает 50 отсчетов (cts) для сольватированного FMO, а в отсутствие FMO мы обнаружили 10 отсчетов (cts). Сигнал растворителя полностью исчезает при времени ожидания до 20–30 фс. Таким образом, мы оцениваем, что вклад растворителя (поглощение возбужденного состояния FMO) в отрицательный пик составляет ∼20% (80%). Кроме того, величина недиагональных пиков в верхней левой области 2D-спектров заметно увеличивается с увеличением времени ожидания. Спектр становится сильно вытянутым по координате ωτ и обнаруживает эффективный перенос энергии между пигментами FMO (6⇓ – 8).Прогрессия от центрального пика при ωτ = ωt = 12,400 см ⁻¹ до области ωτ = 13,500 см ⁻¹ , ωt = 12,400 см ⁻¹ указывает на колебательную релаксацию локализованных колебательных мод бактериохлорофиллов. . Кроме того, мы четко наблюдаем быстрое затухание амплитуды центрального пика в течение первых 1-2 пс, вызванное термически флуктуирующими электрическими полями из полярного белкового окружения.

( A ) Спектры двумерного фотонного эха для различных времен ожидания T, полученные при температуре 296 K.Показана настоящая часть. A , Левый показывает экспериментальные результаты, а A , Правый отображает теоретически рассчитанные спектры с использованием параметров, полученных из подгонок, показанных в C и D. Черная сплошная линия отмечает антидиагональ вдоль спектральный сигнал которого показан в B . Он используется в качестве проверки согласованности времени электронной дефазировки. Синие и красные квадраты в правом верхнем углу спектра обозначают спектральные позиции, в которых мы оцениваем временную эволюцию кросс-пиков, показанную на рис.3 A и B . В A , Left черный крест во втором спектре сверху отмечает спектральную позицию, оцененную на рис. 3 C . ( B ) Спектральный профиль вдоль антидиагонали, извлеченный из экспериментальных данных, показанных в A . Отметим, что часть профиля с отрицательной амплитудой показывает смешанный сигнал от растворителя и поглощения возбужденного состояния при T = 0 фс, что приводит к небольшому занижению однородной ширины линии.( C ) Линейный спектр поглощения при 296 K. Черные символы обозначают измеренные данные, а красная сплошная линия обозначает теоретически рассчитанный результат. Синие полосы показывают рассчитанный спектр стиков. ( D ) Спектр кругового дихроизма (КД) при 296 К. Черными символами отмечены измеренные данные. Сплошные красные линии показывают теоретический результат, рассчитанный с теми же параметрами, что и для C. а.е., условные единицы.

Пути передачи энергии и связанные с ними временные рамки выявляются путем многомерного глобального анализа (43) последовательных 2D-спектров при различных временах ожидания T, расположенных в трехмерном массиве S (ωτ, ωt, T) (подробное описание см. вспомогательная информация в исх.44). Это приводит к двумерным спектрам, связанным с распадом (2DDAS) Ai (ωτ, ωt), которые показаны на рис.2 A ( Left , проанализированы экспериментальные спектры; Right , проанализированы теоретические данные; см. Также приложение SI. для более подробной информации). Мы решили четыре разных шкалы времени передачи энергии. Наименьшее время затухания, τ1 = 90 фс, в основном связано с электронной дефазировкой диагонального пика на 12500 см ^-1 . Кроме того, сильный отрицательный недиагональный пик при (ωτ = 12,500 см ^-1 , ωt = 12000 см ^-1 ) указывает на быструю потерю поглощения в 2D-спектрах.Эта особенность иллюстрирует вклады процесса передачи энергии от экситонных состояний, расположенных около 12 500 см ^-1 , в нижние на 12 000 см ^-1 . Второй 2DDAS, связанный со временем жизни τ2 = 750 фс, демонстрирует аналогичную особенность, но с немного более широкими пиками и заметным расширением в синюю спектральную сторону. Третья (τ3 = 7.0 пс) и четвертая (τ4 = ∞) компоненты 2DDAS показывают только один диагональный пик в центральном положении 12 200 см 90 · 103 −1 90 · 104 с довольно широкими пиками.Это наблюдение указывает на термическую релаксацию пигментов внутри белка FMO. Наши выводы качественно согласуются с данными в исх. 17, причем все времена дефазировки короче, что связано с разницей в температуре между 77 К и настоящими исследованиями в условиях окружающей среды.

( A ) 2DDAS. A , Левый показывает экспериментальные результаты, а A , Правый показывает теоретически рассчитанные спектры. Четыре результирующих связанных времени затухания τ1,…, 4 указаны в спектрах.( B ) 2D корреляционная карта остатков, полученная из серии экспериментальных спектров после вычитания кинетики с помощью процедуры глобального подбора. Красная линия вверху — это измеренный спектр поглощения тримера FMO, а синие столбцы отмечают линейный спектр модели FMO. Белыми пунктирными линиями отмечены энергии экситонов, которые используются для перекрытия с картой корреляции.

Далее мы обращаемся к вопросу о долгоживущих когерентных колебаниях в недиагональных сигналах в 2D-спектрах.Мы проанализировали остатки, полученные после удаления лежащей в основе медленной кинетики из трехмерного набора данных S (ωτ, ωt, T). Их преобразование Фурье дает трехмерный спектр возможных колебаний. Наиболее интенсивные из них, с амплитудами выше порога шума, нанесены в SI Приложение , рис. S9 и S10. В результате нашей модели все экситонные состояния в комплексе FMO расположены в частотной области 12,123–12,615 см ^–1 . Следовательно, наибольшая частота колебаний, которую можно ожидать от биений между ними, составляет ∼490 см ^-1 .Однако самая низкая частота колебаний, которую мы обнаружили в остатках, лежит значительно выше (∼600 см 90 · 103 −1 90 · 104). Следовательно, мы можем с уверенностью заключить, что происхождение этих колебаний не связано с интерференцией экситонных состояний.

Анализ взаимной корреляции (44) остатков по диагонали ωτ = ωt во временном окне задержки до 2 пс дает двумерный спектр корреляции, показанный на рис. 2 B , где (отрицательные) положительные значения указывают (анти) коррелированные остатки.Мы находим два сильных отрицательных пика, что подтверждается на основании ссылок. 45 и 46 видно, что колебания в этой области связаны с колебательной когерентностью. Более того, мы четко наблюдаем два отрицательных пика на частотах 12 400 см ^-1 и 13 300 см ^-1 . Они могут быть связаны с сильными локализованными колебательными модами бактериохлорофиллов, что следует из колебательной прогрессии в спектре поглощения ( SI Приложение , рис. S2 A ).

Чтобы обосновать колебательное происхождение колебаний с относительно небольшими амплитудами, мы рассматриваем временную эволюцию двух недиагональных сигналов, расположенных на паре частот 12300 см ^-1 и 12 600 см ^-1 , отмеченных значком красные и синие квадраты на рис.1 А . Мы рассматриваем результаты теоретического моделирования, которое явно включает только перезатухающую колебательную моду (с колебательным временем жизни τΓ = 15 фс; SI Приложение ), но не включает недемпфированные колебательные состояния бактериохлорофиллов. Следовательно, любые рассчитанные колебания, происходящие в течение длительного времени, должны происходить из возможных биений электронной динамики из-за когерентной связи между экситонными состояниями. Эта особенность помогает однозначно определить происхождение колебаний, наблюдаемых в экспериментальных спектрах.Результаты, показанные на рис. 3 A и B , показывают, что любая электронная когерентность между экситонными состояниями исчезает в пределах временного окна дефазировки ~ 60 фс. Интересно отметить, что это значение времени дефазировки согласуется со временем дефазировки, измеренным антидиагональной шириной полосы 2D-спектра при T = 0 фс. Фактически, когда флуктуации быстрые, временные рамки однородного и неоднородного уширения хорошо разделены, и мы находимся в пределе быстрой модуляции или однородности.Результирующая динамика экситона тогда является марковской, и в этом пределе антидиагональная (или однородная) ширина линии и время электронной дефазировки совпадают (47, 48). Марковский характер динамики экситонов выявляется экспоненциально убывающей функцией частотной корреляции (48), которую можно извлечь, измеряя эксцентриситет эллипса (49) 2D-спектров как функцию времени ожидания ( SI Приложение , рис. . S13). Кроме того, при численно точном расчете исх.50, мера немарковства динамики экситона FMO была рассчитана равной нулю. Кроме того, отличное согласие между экспериментальными и теоретическими значениями антидиагональной ширины полосы демонстрирует пригодность нашей модели для учета затухания, вызванного тепловым шумом. Кроме того, наше прямое наблюдение однородной ширины линии в этом пределе быстрой модуляции согласуется с независимыми данными FMO из [4]. 17 ( SI Приложение , рис. S6). Это исследование обнаружило однородную ширину линии ∼100 см 90 · 103 −1 90 · 104, оцененную по низкотемпературным данным при 77 К.Результирующее время электронной дефазировки можно рассчитать по нашей модели, не меняя все параметры, кроме температуры. Находим 110 фс ( SI Приложение , рис. S7). Фактически, если бы долгоживущая электронная когерентность действовала во временном масштабе 1 пс, как заявлено ранее (3), электронная дефазировка должна быть значительно уменьшена из-за более слабого экситон-фононного взаимодействия. Соответствующая ширина антидиагональной линии 2D-спектра должна быть порядка 10 см ⁻¹ ( SI Приложение , рис.S8) и проявился бы в виде крайне (нереально) резкого гребня в неоднородно уширенном 2D-спектре. Отсутствие этой особенности явно указывает на неправильное отнесение долгоживущих характеристик к долгоживущей электронной когерентности, что, как теперь установлено в настоящей работе, происходит из-за слабой колебательной когерентности. Частоты этих колебаний, их время жизни и амплитуды соответствуют ожидаемым для молекулярных мод (51, 52), а не долгоживущих электронных когерентностей.

( A и B ) Временная эволюция реальной части рассчитанного 2D сигнала фотонного эха в спектральных положениях ωτ = 12,300 см ⁻¹ , ωt = 12,600 см ⁻¹ , отмеченных красным квадрат на рис.1 A ( A ) и для ωτ = 12,600 см ⁻¹ , ωt = 12,300 см ⁻¹ , отмеченный синим квадратом на рис.1 A ( B ). Очевидно, что минимальная электронная когерентность сохраняется только до ∼60 фс. ( C ) Реальная (черная) и мнимая (синяя) части экспериментально измеренной временной кривой в одной и той же спектральной позиции (черный крест на рис.1 A ) ωτ = 12,350 см ⁻¹ , ωt = 12,200 см ⁻¹ , как измерено в исх. 4, однако, измеренный здесь при 296 К. Планки ошибок показывают стандартное отклонение, полученное после усреднения четырех наборов данных. Мнимая часть для наглядности сдвинута по вертикали на 0,035. а.е., условные единицы.

Для сравнения с предыдущей экспериментальной работой [при температуре 277 K (4∘ C) исх. 4], мы извлекли из наших измеренных 2D-спектров временную эволюцию «кросс-пика», расположенного при ωτ = 12,350 см ⁻¹ , ωt = 12,200 см ⁻¹ (спектральное положение, отмеченное черным крестом на рис. .1 А ). Как следует из Рис. 3 C (см. Также SI Приложение ), в этом положении в измеренных 2D-спектрах нельзя наблюдать долгоживущие биения и связанную с ними электронную когерентность. В рамках имеющегося экспериментального отношения сигнал / шум можно сделать вывод об отсутствии колебаний с амплитудами> 5% сигнала. Их можно интерпретировать как слабую колебательную когерентность, что согласуется с более ранними выводами (41) для гораздо меньшей экситонно связанной системы (димера) с сильной вибронной связью.

Заключение

Настоящая работа обеспечивает полный анализ возможных связей электронных состояний, спектров, связанных с распадом, знаков / амплитуд недиагональных особенностей и, что наиболее показательно, непосредственно определенной однородной формы линии, и, таким образом, показывает, что предыдущее назначение преобразование слабых долгоживущих колебательных сигналов в 2D-спектрах в долгоживущие электронные когерентности неверно. В комплексе FMO отсутствует когерентный перенос энергии на большие расстояния, и во всех случаях он не требуется для объяснения общей эффективности передачи энергии.Это открытие составляет основной результат нашей работы и подтверждает ортодоксальную картину быстро затухающей электронной когерентности на временном интервале 60 фс в динамике экситона в белковом комплексе FMO при температуре окружающей среды. В свою очередь, вклад квантовой когерентности в биологическую функциональность в условиях окружающей среды в естественных светособирающих единицах крайне маловероятен, и этот вывод согласуется с нашим предыдущим исследованием светособирающего комплекса LHCII (44). Поскольку комплекс FMO является довольно маленьким и структурно довольно четко определенным белком, с расстояниями между бактериохлорофиллами, сопоставимыми с другими естественными светособирающими системами, мы ожидаем, что это открытие является общим и также применимо к еще большим фотоактивным биомолекулярным комплексам.

Материалы и методы

Экспериментальная установка.

Ультракороткие когерентные световые импульсы генерировались самодельным неколлинеарным оптическим параметрическим усилителем, накачиваемым коммерческим фемтосекундным лазером Pharos (Light Conversion). Широкополосный спектр с FWHM 100 нм был центрирован на длине волны 770 нм и перекрывал полосу поглощения Qy антенного комплекса FMO ( SI Приложение , рис. S2 A ). Лазерные импульсы сжимались до трансформно-ограниченного диапазона с длительностью импульса 16 фс на полувысоте с помощью комбинации призменного компрессора (F2) и формирователя деформируемого зеркала (OKO Technologies).Их временные профили были охарактеризованы с помощью оптического стробирования с частотным разрешением (FROG), измеренного на месте с использованием окна из плавленого кварца диаметром 1 мм. Измеренные следы FROG анализировали с помощью коммерческой программы FROG3 (Femtosecond Technologies). 2D-спектры были получены на полностью отражающем 2D-спектрометре на основе дифракционной оптики (Holoeye) с фазовой стабильностью λ / 160, конфигурация которого описана в другом месте (53), оснащенном спектрометром Sciencetech модели 9055 и высокочувствительным Камера с линейной матрицей ПЗС (Entwicklungsbüro Stresing).Чтобы избежать возможной аннигиляции экситонов в тримере FMO, энергия возбуждения поддерживалась на уровне <12 нДж на пучок. При этом условии возбуждения величина гомодинного сигнала фотонного эха была пропорциональна третьей степени энергии поступающего импульса, что подтверждает режим линейного возбуждения ( SI Приложение , рис. S2 B ). Двумерные спектры собирались в каждое фиксированное время ожидания T путем сканирования задержки τ = t1-t2 в диапазоне [-128 фс, 128 фс] с шагом задержки 1 фс.В каждой точке задержки усреднялось 150 спектров. Время ожидания T = t3 − t2 сканировалось линейно в диапазоне 0–2 пс с шагом 10 фс и с логарифмически разнесенными временными шагами задержки до 10 пс.

Подготовка проб и условия измерения.

Белок FMO был выделен из зеленых серобактерий C. tepidum (подробности см. В приложении SI ). Перед каждой серией измерений образец фильтровали с помощью фильтра 0,2 мкм для уменьшения светорассеяния.Спектр поглощения регистрировали с помощью спектрометра Shimadzu (UV-2600) в кювете с длиной оптического пути 1 мм. Чтобы избежать влияния деградации образца (подробности см. В приложении SI ), ячейка в 2D-установке была помещена на прецизионный 2D-транслятор и перемещалась со скоростью ~ 20 см / с в обоих направлениях. Диаметр пятна возбуждения на образце составлял ∼80 мкм. В экспериментах использовалась кварцевая кювета диаметром 1 мм (Starna). Мы не обнаружили заметной разницы в измеренных спектрах при значении 0.Использовалась кювета 5 мм.

Теоретическая модель.

Мы рассмотрели стандартную молекулярную модель мономера FMO, описываемого гамильтонианом Hmol и состоящего из семи бактериохлорофиллов в подпространстве однократного возбуждения. Двойное возбуждение не играло роли при рассмотренных слабых спектральных напряженностях поля. Недавно был обнаружен восьмой пигмент в составе комплекса FMO (54). Однако его пространственное расстояние от остальных семи пигментов очень велико, и весьма вероятно, что этот пигмент удаляется в большинстве комплексов во время процедуры выделения (17, 54).Параметры модели (т.е. энергии узлов ϵm и электронные связи Jn, m) были взяты из работы. 55. Спектральная плотность ванны приведена в Приложении СИ . Во время процедуры подгонки модели к измеренным спектрам поглощения и КД мы сохранили элементы электронной связи неизменными и оптимизировали энергии узлов. Для одновременного подбора спектров поглощения и CD мы оптимизировали энергии узлов и неоднородное уширение, которое объясняет статический беспорядок.В частности, мы выбрали гауссово распределение с FWHM 90 см 90 · 103 −1 90 · 104, за исключением участка 3, для которого мы обнаружили, что необходимо уменьшить статический беспорядок до 54 см 90 · 103 −1 90 · 104 от FWHM, чтобы соответствовать поглощению. пик 12,150 см ⁻¹ при 77 K (низкотемпературные расчеты в сравнении с экспериментальными спектрами приведены в приложении SI ). Для получения сходимых результатов в среднее было включено 500 рассчитанных спектров. Ориентация дипольных моментов переходов была взята из ID-кода Protein Data Bank 3ENI (56), а величины дипольных моментов переходов были приняты равными 4 Дебая.Моделирование было дополнительно проверено ( SI Приложение ) путем сравнения результатов расчетов для зависящих от времени популяций участков FMO с доступными точными численными расчетами (29).

Благодарности

H.-G.D. благодарит Эйке-Кристиана Шульца за его комментарии о свойствах белка FMO при комнатной температуре. Эта работа была поддержана Обществом Макса Планка и Гамбургским центром сверхбыстрой визуализации в рамках инициативы German Excellence Initiative при поддержке Deutsche Forschungsgemeinschaft.Х.-Г.Д. была щедро поддержана фондом Joachim-Hertz-Stiftung Hamburg. Работа в Университете Глазго была поддержана в рамках Исследовательского центра фотосинтетических антенн, исследовательского центра Energy Frontier, финансируемого Министерством энергетики США, Управление науки, премия в области фундаментальных энергетических наук DE-SC0001035.

Сноски

• Вклад авторов: V.I.P., M.T., and R.J.D.M. спланированное исследование; H.-G.D., V.I.P., A.L.S. и M.T. проведенное исследование; R.J.C. и К.А. внесены новые реагенты / аналитические инструменты; ЧАС.-G.D., V.I.P., A.L.S., M.T. и R.J.D.M. проанализированные данные; и H.-G.D., V.I.P., R.J.C., M.T. и R.J.D.M. написал газету.

• Заявление о конфликте интересов: H.-G.D., V.I.P. и M.T. имеют общую публикацию в журнале New Journal of Physics с Шаулем Мукамелем в качестве соавтора в 2015 году по двумерной спектроскопии простой молекулы красителя. M.T. имеет общую публикацию с Шаулем Мукамелем в The Journal of Chemical Physics в 2014 году о передаче энергии возбуждения в молекулах с ортогональными диполями.

• Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.

• Эта статья содержит вспомогательную информацию на сайте www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1702261114/-/DCSupplemental.

Доступно бесплатно в Интернете через опцию открытого доступа PNAS.

Ежегодное увеличение поглощения углерода надземной частью за счет вспомогательного потока генов в бореальных лесах черной ели не является продолжительным.

Долгосрочные приговоры: время пересмотреть шкалу наказания

Статья опубликована в UMKC Law Review, Vol.87: 1.

В последние годы среди обеих партий усиливается консенсус в отношении того, что уникальная американская политика массовых тюремных заключений является как финансово, так и морально неустойчивой. Несколько десятилетий политических инициатив, отдававших приоритет использованию системы уголовного правосудия в качестве основного средства борьбы с преступностью, поставили Соединенные Штаты в незавидную позицию мирового лидера в использовании тюремного заключения. Это явление вызвало множество нежелательных волновых эффектов — побочных последствий осуждения за уголовное преступление, — которые в настоящее время значительно ухудшают жизненные перспективы миллионов людей, что особенно заметно сказывается на цветных сообществах с низким доходом.

В этой статье описываются истоки и контуры растущего движения за реформу правосудия и приговоров, а также оценивается его влияние на масштабы лишения свободы на сегодняшний день. Есть веские причины для воодушевления по поводу этого развития. Однако также очевидно, что при нынешних темпах обезглавливания совокупный эффект этого движения будет намного меньше того, что необходимо для достижения более рационального и сострадательного баланса в системе правосудия.

Ключевым вопросом в оценке тенденции к лишению свободы является американская политика и практика вынесения приговоров в отношении продолжительности тюремного заключения.Обвиняемые, осужденные за тяжкие преступления в США, с большей вероятностью будут приговорены к тюремному заключению и отсидят в тюрьме больше времени, чем в сопоставимых странах. Чрезмерный характер наказания в США не основан на рациональном анализе лишения свободы и фундаментальных целях политики вынесения приговоров. Более того, неоправданно длительные тюремные сроки контрпродуктивны с точки зрения общественной безопасности и способствуют уменьшению отдачи по мере расширения тюремной системы.

I. Возвышение тюремного заключения

Количество заключенных в США росло беспрецедентными темпами за почти четыре десятилетия, начиная с 1973 года.Исследование Национального исследовательского совета показывает, что в период с 1980 по 2010 год увеличение количества заключенных в государственных тюрьмах на 222% было функцией изменений в политике, а не в уровне преступности.

Эти инициативы под рубрикой «жесткие меры по борьбе с преступностью» включали в себя принятие ряда правил вынесения приговоров, направленных на увеличение числа госпитализаций в тюрьму и продление срока отбывания наказания за уголовное преступление. Такая политика была принята федеральным правительством и каждым штатом в той или иной степени.

В результате этих изменений общая численность заключенных и заключенных, составлявшая около 330 000 человек в 1972 году, на сегодняшний день выросла до 2,2 миллиона человек. Этот рост намного опережает общий рост населения страны и сопровождается аналогичными темпами роста общественного надзора: в 2016 году около 4,6 миллиона человек находились под надзором условно-досрочного освобождения или условно-досрочного освобождения.

Как было сформулировано политиками, принявшими эти меры, цель массовых лишений свободы заключалась в улучшении результатов общественной безопасности.Независимо от того, оформлено ли это как «усиление жесткости», «отправка сообщения», «три удара, и вы в отставке» или другие лозунги, цель заключалась в том, чтобы повлиять на уровень преступности с помощью сочетания сдерживающих и ограничительных мер, применяемых к людям, осужденным за преступления.

Растет число ученых, изучающих взаимосвязь между тюремным заключением и преступностью. Хотя полный обзор этой работы выходит за рамки данного эссе, мы должны отметить два основных вывода этого исследования.

Во-первых, лишение свободы влияет на преступность, но масштабы этого эффекта гораздо скромнее, чем полагают многие политики или представители общественности.В лучшем случае некоторые исследования приходят к выводу, что рост числа заключенных, возможно, вызвал примерно четверть сокращения преступности, имевшей место с начала 1990-х годов. Другие исследования показали, что этот эффект составляет всего пять процентов. Даже если сделать вывод, что одна четверть снижения является наиболее обоснованным выводом, это означает, что три четверти снижения преступности составили , а не из-за увеличения числа заключенных. Возможные факторы, которые могут объяснить эту значительную часть снижения преступности, включают стратегическую деятельность полиции, упадок рынков наркотиков крэк-кокаина, инициативы по борьбе с преступностью на уровне общин и расширение экономических возможностей.

Второй основной вывод исследования последствий заключения состоит в том, что расширение тюрьмы приводит к уменьшению отдачи для общественной безопасности. Два ключевых фактора, лежащих в основе этого вывода, заключаются в том, что расширение тюремного пространства способствует более длительному заключению менее серьезных преступников и что длительные тюремные сроки удерживают людей за решеткой еще долго после того, как они представляют значительный риск для общественной безопасности.

II. Подъем движения за прекращение массовых тюремных заключений

Популярная модель, объясняющая растущее движение за реформу уголовного правосудия, состоит в том, что она была вызвана консерваторами, признавшими высокую фискальную стоимость тюремного заключения, особенно после финансового кризиса 2008 года.Кроме того, некоторые наблюдатели прослеживают истоки движения за новую реформу в политике расширения лечения от наркозависимости, принятой Техасом в 2008 году, что привело к растущему интересу к реформе правосудия, в частности, в красных штатах. Хотя эти события усилили поддержку реформ, истоки реформаторского движения шире и возникли раньше.

Четыре события являются ключевыми в понимании этой истории. Во-первых, уровень преступности снижается с начала 1990-х годов; как общий уровень преступности, так и уровень насильственной преступности сократился почти вдвое.Это не означает, что рост количества убийств в некоторых городах в последние годы не вызывает беспокойства, но в целом эта двухдесятилетняя тенденция была значительной. В результате «проблема преступности» стала менее заметной в политических кампаниях, и теперь избиратели постоянно ставят экономическую безопасность и другие социальные вопросы как более важные предметы, вызывающие озабоченность.

Во-вторых, растущая критика «войны с наркотиками» сильно повлияла на представления о массовом заключении под стражу. Сегодня широкий круг общественности признает, что приоритетность наказания перед лечением не учитывает динамику спроса и предложения в торговле наркотиками.Несмотря на то, что огромные ресурсы выделяются как на внутренние правоохранительные органы, так и на международный запрет, любое влияние на предложение или ценообразование незаконных наркотиков в лучшем случае было минимальным. И наоборот, из-за неспособности адекватно инвестировать в программы профилактики и лечения спрос на лекарства остается на тревожно высоком уровне.

В-третьих, движение за возвращение, зародившееся при администрации Клинтона в конце 1990-х годов, возникло в момент, когда росла восприимчивость к основанным на доказательствах и сострадательным подходам к работе с людьми, осужденными за преступления.Понимание того, что девяносто пять процентов людей, приговоренных к тюремному заключению, однажды вернутся домой, предоставило либералам и консерваторам возможность собраться вместе, чтобы поддержать общие цели развития навыков, необходимых для улучшения перспектив возвращения в тюрьму.

В-четвертых, растущее массовое движение, сосредоточенное на расовой несправедливости, усилило акцент на необходимости широкой реформы уголовного правосудия для более широкого круга избирателей. Такие книги, как « Just Mercy » Брайана Стивенсона и «Новый Джим Кроу » Мишель Александер, а также такие фильмы, как « 13-й » Авы Дюверней, подняли эти проблемы в популярном дискурсе.Кроме того, воодушевленные серией убийств чернокожих мужчин полицией, лидеры социальной справедливости, такие как бывший президент NAACP Бен Ревнивый, представили массовые лишения свободы как проблему гражданских прав двадцать первого века.

Эти и другие события в совокупности создали интерес и возможность как среди политиков, так и среди правозащитных организаций, добиваться изменений в правоохранительной политике и политике вынесения приговоров. Различные кампании преследовали двойную цель — повысить подотчетность правоохранительных органов перед сообществом, которое они обслуживают, и удовлетворить потребность в значительном сокращении масштабов лишения свободы.

III. Влияние и ограничения образовательных стратегий

За последние два десятилетия горстка штатов добилась значительных успехов в сокращении численности заключенных. В семи штатах — Нью-Джерси, Аляске, Нью-Йорке, Вермонте, Коннектикуте, Калифорнии и Мичигане — произошло сокращение численности населения более чем на двадцать процентов со времени их пикового роста населения. Такое сокращение обычно связано с сочетанием политических и практических инициатив, направленных на сокращение числа поступающих в тюрьму, сокращение срока отбытия в тюрьме и / или сокращение числа случаев отмены пробации и условно-досрочного освобождения.

Примечательно, что это сокращение произошло без отрицательного воздействия на общественную безопасность. Проведенный в 2014 году анализ сокращения численности заключенных в Калифорнии, Нью-Джерси и Нью-Йорке пришел к выводу, что снижение на 23–26% в этих штатах сопровождалось продолжающимся снижением преступности, которое по большинству категорий опередило общенациональное снижение.

На федеральном уровне численность заключенных продолжала расти в течение 2011 года, но затем снизилась на 13% к 2016 году. В этом отношении большое влияние оказали несколько факторов.Изменения в политике, внесенные Комиссией по вынесению приговоров США (далее «Комиссия»), сократили продолжительность приговоров для многих людей, отбывающих наказание за наркотики. Наиболее значительным в этом отношении было сокращение в Руководстве по вынесению приговоров «наркотиков минус два» в 2014 году, которое снизило уровень тяжести преступлений, связанных с наркотиками, и впоследствии было применено задним числом. Около 31 000 человек имели право на сокращение срока наказания в среднем на два года и были освобождены из тюрьмы на постоянной основе, поскольку их пересчитанный срок тюремного заключения дает им право на освобождение.

Предыдущее сокращение срока наказания за преступления, связанные с употреблением крэк-кокаина, также способствовало сокращению численности населения, равно как и сокращение числа судебных преследований, связанных с наркотиками, с 2012 финансового года. Кроме того, меморандум об обвинении генерального прокурора Эрика Холдера от 2013 года, в котором содержится призыв к федеральным прокурорам избегать обращения в суд. обязательное минимальное наказание в случаях, соответствующих критериям преступления, связанного с наркотиками, снизило долю случаев, связанных с наркотиками, получивших обязательное наказание, с 60% в 2012 финансовом году до 46% в 2015 финансовом году.Воздействие этого перехода еще не было полностью осознано, поскольку большинство этих обвинительных приговоров все еще приводили к тюремному заключению, хотя и более коротким, чем в прошлом. Любые будущие последствия этого прогресса в политике были приглушены после того, как генеральный прокурор Джефф Сешнс отменил служебную записку вскоре после вступления в должность в 2017 году.

Хотя политический и практический сдвиг в сторону сокращения численности заключенных до более рационального уровня обнадеживает, общий масштаб этого изменения все еще довольно скромен.Как отмечалось ранее, небольшое количество штатов добилось существенного сокращения, но в большинстве штатов картина показывает стабилизацию роста тюремного населения или лишь умеренное сокращение. Кроме того, в восьми штатах продолжает увеличиваться количество заключенных.

Растущее число критиков призывают к сокращению на 50% числа заключенных. Тем не менее, оценка темпов сокращения численности населения в последние годы показывает, что для сокращения численности заключенных вдвое потребуется семьдесят пять лет.Такие прогнозы предполагают, что текущие стратегии обезглавливания слишком ограничены для достижения столь амбициозной цели.

IV. Время, проведенное в тюрьме: недостающий ингредиент в стратегии обезвреживания

Хотя анализ источников увеличения или уменьшения количества тюрем является сложной задачей, оценить прогнозируемый размер тюремной системы относительно просто. Количество людей в тюрьме просто зависит от того, сколько человек отправлено в тюрьму и как долго они там содержатся.

Сокращение числа поступающих в тюрьмы как средство сокращения численности заключенных имеет давнюю историю. В некотором смысле этот подход восходит к девятнадцатому веку, когда зародилась система пробации. Джон Август, бостонский сапожник, начал сидеть в городских залах судебных заседаний и предлагать суду свои услуги по передаче обвиняемого на его попечение. Август работал с человеком, чтобы обеспечить руководство и структуру в его жизни с сострадательным подходом, который функционировал как альтернатива содержанию его за решеткой.

В последнее время распространение альтернативных приговоров значительно активизировалось в 1980-е годы. Частично из-за осознанной необходимости компенсировать рост числа заключенных и стремления к системе, которая могла бы помочь отдельным лицам в сообществе, избегая при этом негативных последствий тюремного заключения, возникло и процветало широкое движение за альтернативы тюремному заключению. Эта инициатива включает в себя различные подходы, включая общественные работы, реституцию потерпевшим, приюты для престарелых, восстановительное правосудие, а также суды по наркотикам и другие специализированные суды.

Успех этих разнообразных подходов трудно оценить в целом, и он во многом зависит от того, как каждый определяет успех. Ключевым моментом является то, действительно ли варианты приговора служат «альтернативой» тюремному заключению или вместо этого действуют как усиленная форма испытательного срока. Результат «расширения сети» многих таких программ хорошо задокументирован, хотя некоторые программы по отвлечению наркозависимости и другие аналогичные программы демонстрируют, что сосредоточенное внимание на обезвреживании может привести к меньшему количеству госпитализированных в тюрьмы.

В федеральных судах движение за альтернативы имеет гораздо меньшую историю и популярность, чем на уровне штатов. С 1987 года это произошло в первую очередь из-за принятия федеральных руководящих принципов вынесения приговоров, в основе которых лежит идея о том, что в подавляющем большинстве случаев по умолчанию используется срок лишения свободы. Комиссия по вынесению приговоров США предприняла определенные шаги по устранению этого пробела.

В 2008 году Комиссия провела крупный симпозиум по потенциалу расширенного использования альтернатив, хотя конкретных результатов этого мероприятия было мало.Совсем недавно, в 2017 году, Комиссия определила расширение использования альтернатив в качестве приоритетного вопроса.

В отличие от движения за альтернативы, внимание политиков к продолжительности тюремного заключения значительно упало. Это проблематично для усилий по сокращению массовых тюремных заключений, поскольку более длительные сроки тюремного заключения стали основным фактором увеличения числа заключенных. Существуют также убедительные криминологические доказательства того, что длительные тюремные сроки контрпродуктивны с точки зрения общественной безопасности, поскольку они приводят к заключению в тюрьму лиц, давно прошедших период, когда они «состарились» с годами с высоким уровнем преступности, тем самым отвлекая ресурсы от более многообещающих инициатив по сокращению преступности.

Прежде чем исследовать эти вопросы более подробно, мы должны отметить, что были предприняты некоторые усилия по сокращению продолжительности тюремных сроков как в федеральной, так и в государственной системе. На федеральном уровне наиболее значительным сдвигом стали решения Комиссии по вынесению приговоров США о пересмотре руководящих принципов в отношении преступлений, связанных с наркотиками, в сторону понижения, сначала в отношении преступлений, связанных с крэк-кокаином, а затем и в отношении всех преступлений, связанных с наркотиками, а затем применить эти изменения задним числом. Хотя эти изменения достойны похвалы, пересмотренные сроки тюремного заключения по-прежнему довольно суровы.Например, изменение правил в отношении обстоятельств «наркотики минус два» снизило средний срок тюремного заключения с двенадцати до десяти лет.

Несмотря на изменения в политике, принятые Комиссией, совершенно очевидно, что повсеместное принятие Конгрессом нового поколения законов об обязательном вынесении приговоров в период расцвета «войны с наркотиками» 1980-х годов продолжает налагать существенные ограничения на федеральных судей. В случаях, регулируемых обязательным наказанием, судьи больше не имеют возможности рассматривать рациональный приговор, включающий оценку как отдельного правонарушителя, так и обстоятельств его правонарушения.

В государственных исправительных системах подходы к ограничению длины приговора были относительно скромными. Хотя с 2000 года двадцать девять штатов провели реформы обязательных процедур вынесения приговоров, многие из них были узкими по своему охвату, что побудило исследователей предположить, что «влияние реформы может быть ограниченным».

Половина штатов по-прежнему придерживается политики приговоров к пожизненному заключению, состоящей из обычных законов о правонарушителях «три забастовки, и вы вылетите», и более половины ограничивают возможность условно-досрочного освобождения (обычно до отбытия восьмидесяти пяти процентов приговора) в связи с принятием Законы «истина в приговоре», применимые ко многим обвинительным приговорам.

V. Влияние отбытого времени на тюремное население и общественную безопасность

Продолжительные сроки тюремного заключения, особенно на уровне штатов, были основным источником роста числа заключенных с 1980-х годов. Как отмечалось ранее, анализ Национального исследовательского совета увеличения числа заключенных в штатах в период с 1980 по 2010 год объясняет этот рост исключительно изменениями в политике вынесения приговоров. Половина этого роста была обусловлена ​​увеличением числа госпитализированных в тюрьму, а половина — увеличением срока пребывания в тюрьме.

Данные исправительных учреждений, проанализированные Институтом урбанистики, подтверждают эти выводы и демонстрируют важность долгосрочных приговоров для растущего числа заключенных. Из сорока четырех штатов, по которым имеются полные данные за период 2000-2014 гг., Во всех наблюдалось увеличение сроков отбытия тюремного заключения, причем наибольший рост наблюдался среди тех, кто отбывает наказание за насильственные преступления.

На федеральном уровне количество заключенных увеличилось с 20 000 в 1980 году до 189 000 к 2016 году.Комбинированный эффект резкого увеличения числа судебных преследований по делам о наркотиках и расширения обязательных минимальных наказаний был ключевым фактором в этом росте. По состоянию на 2016 год 55% заключенных в федеральных тюрьмах были приговорены к обязательным приговорам.

Один из показателей воздействия обязательного минимального приговора можно увидеть в ряде случаев, когда президент Обама произвел смягчение приговора, особенно в течение его последних лет на посту. В общей сложности 1715 человек, осужденных за преступления, связанные с наркотиками, получили такую ​​замену, почти все из которых были приговорены в соответствии с обязательными положениями закона о наркотиках, как правило, требующими десятилетий лишения свободы.Около трети были приговорены к пожизненному заключению без права досрочного освобождения за повторное правонарушение, связанное с наркотиками. Эти дела подлежали рассмотрению Белым домом и Министерством юстиции, и большинство из них не относились к «правонарушителям низкого уровня, ненасильственным образом», которые обычно находятся в центре внимания политиков. Четверть этой группы ранее имели судимость за насильственные преступления, а у восьмидесяти шести процентов была «серьезная» криминальная история. Эти люди были освобождены, несмотря на их «значительную» криминальную историю, жест, который свидетельствует о трансформации, которую претерпевают многие люди в тюрьме, но также демонстрирует, что значительное количество заключенных не представляет неоправданной угрозы общественной безопасности после освобождения.

Хотя политика обязательного вынесения приговоров является ключевой движущей силой в продлении федеральных тюремных сроков, установление федеральных руководящих принципов вынесения приговоров с 1980-х годов также внесло свой вклад в эти изменения. Когда первоначальные члены Комиссии устанавливали структуру Руководства, они игнорировали несколько ключевых элементов законодательной директивы о создании Комиссии, включая директиву о том, чтобы ненасильственные лица, впервые совершившие правонарушение, обычно получали приговоры, не связанные с тюремным заключением.Если 37% осужденных в 1985 году получили только условный срок, то к 2013 году этот показатель снизился до 7,1%. Комиссия также проигнорировала законодательное требование о том, чтобы учитывались доступные койко-места в федеральных тюрьмах, чтобы уменьшить переполненность тюрем. Наконец, при определении продолжительности тюремного заключения Комиссия опиралась на текущие данные о практике вынесения приговоров при разработке таблицы руководящих принципов. Но поскольку члены Комиссии использовали данные только о тюремных сроках, а не об испытательном сроке, это привело к увеличению средних сроков тюремного заключения, поскольку такая меньшая доля правонарушителей была признана имеющей право на испытательный срок в соответствии с Руководящими принципами.

Разработав Руководство таким образом, Комиссия упустила возможность по-новому взглянуть на полезность практики вынесения приговоров того времени. В какой степени продолжительность наказания повлияла на потенциальные сдерживающие или реабилитационные цели? Обеспечивают ли длительные тюремные сроки дополнительные льготы по инвалидности или они имеют «криминогенный» эффект на поведение в будущем? Эти и другие проблемы могли повлиять на разработку объективного исследования эффективности федеральной политики вынесения приговоров, вместо того, чтобы воссоздавать версию преобладающей практики.

VI. Длинные приговоры контрпродуктивны для общественной безопасности

Увеличивающиеся сроки тюремного заключения за федеральные правонарушения стали контрпродуктивными для обеспечения общественной безопасности. Этому есть несколько причин: длительные приговоры приносят меньшую отдачу для общественной безопасности, поскольку люди «стареют» по сравнению с годами с высоким уровнем преступности; такие приговоры особенно неэффективны за преступления, связанные с наркотиками, поскольку продавцов наркотиков легко заменить в обществе; все более строгие наказания мало что добавляют к сдерживающему эффекту системы уголовного правосудия; а массовое заключение под стражу отвлекает ресурсы от программ и политических инициатив, которые могут оказать большее влияние на общественную безопасность.

A. Преступное старение

Давний вывод, сделанный в криминологической литературе, заключается в том, что участие в преступной деятельности сильно зависит от возраста, а результат не зависит от расы и класса. Повышение вовлеченности в преступность начинается в подростковом возрасте и резко возрастает, но на относительно короткий период времени. Для большинства преступлений эта степень вовлеченности начинает снижаться в возрасте от 20 до 25 лет и продолжает снижаться. Если посмотреть, например, на количество грабежей, то их пик приходится на девятнадцать лет, а к двадцати годам они снизились более чем наполовину.

Эта динамика имеет важное значение для продолжительности и эффективности тюремных сроков. В федеральной пенитенциарной системе средний возрастной диапазон заключенных составляет от 36 до 40 лет, что значительно превышает максимальный возраст для привлечения к уголовной ответственности. Кроме того, продолжительность пребывания освобожденных федеральных заключенных с 1988 по 2012 год увеличилась вдвое, в среднем с 17,9 месяцев до 37,5 месяцев. Этот рост во многом объясняется изменениями в политике, в том числе внедрением Руководства по вынесению приговоров, отменой условно-досрочного освобождения и появлением нового поколения законов об обязательном назначении наказания.

Для ясности, только потому, что риск, который человек может представлять для общественной безопасности, снижается с возрастом, не означает, что лишение свободы является неподходящим вариантом наказания. Длительные периоды лишения свободы могут соответствовать другим целям приговора, например, признанию серьезности правонарушения. Но поскольку тюремное заключение назначается в первую очередь за недееспособность, судьи и политики должны осознавать, что каждый последующий год лишения свободы, вероятно, будет приносить убывающую отдачу для общественной безопасности.

Еще одним ключевым элементом снижения эффективности лишения свободы является то, что процесс старения приводит к более высоким затратам, связанным с тюремным заключением, в первую очередь из-за возросших потребностей в медицинской помощи. В этом отношении заключенные ничем не отличаются от населения в целом; с возрастом им требуется больше ресурсов здравоохранения. Но главное отличие состоит в том, что здоровье человека в тюрьме обычно ухудшается быстрее. Отчасти это связано с относительно неадекватным доступом к медицинским услугам для многих людей до того, как они попали в тюрьму, а отчасти — со стрессовой средой исправительного учреждения.Как следствие, ежегодные затраты на содержание под стражей — обычно оцениваемые примерно в 30 000 долларов на одного заключенного — могут легко удвоиться для пожилых заключенных.

B. Ограниченные сдерживающие эффекты

В день вынесения приговора судьи часто говорят осужденным обвиняемым, что их приговаривают к тюремному заключению, чтобы «послать сигнал» о недопустимости их преступного поведения. Человеческий инстинкт к этому понятен, но, к сожалению, ценность этого послания зачастую незначительна.

Сдерживающий эффект системы уголовного правосудия изучается на протяжении сотен лет, а в последние десятилетия он стал более изощренным. Что касается воздействия наказания на потенциальных правонарушителей, ключевой вывод состоит в том, что сдерживание в первую очередь является функцией уверенности наказания, а не его строгости . Дэниел Нагин, ведущий исследователь сдерживания в Соединенных Штатах, пришел к выводу, что «доказательства в пользу сдерживающего эффекта неотвратимости наказания гораздо более последовательны и убедительны, чем в отношении суровости наказания» и что «эффект сдерживания. определенность, а не суровость наказания отражает реакцию на уверенность в задержании.”

Это открытие имеет интуитивный смысл. Представьте себе человека, который думает об угоне автомобиля или ограблении местного бизнеса. Если он думает рационально, он примет во внимание множество факторов при рассмотрении того, как совершить преступление, включая время суток, легкость входа, присутствие сотрудников службы безопасности или техники или его способность покинуть место преступления. Он делает это, чтобы не быть пойманным с поличным, потому что арест и преследование наложат на него значительное бремя.Кроме того, поскольку он не планирует задержания, он вряд ли будет думать о том, сколько времени он может провести в тюрьме и будет ли его приговор к трем, пяти или семи годам.

Примечательно, что в этом примере рассматривается поведение рационального человека, которое редко соответствует картине значительной части тех, кто действительно совершает преступление. Многие из них — это подростки, ищущие одобрения сверстников в отношении своего незаконного поведения, люди, находящиеся в состоянии алкогольного или наркотического опьянения в момент совершения преступления, или мотивированные экономическими проблемами.Многие из этих людей даже не думают о риске быть пойманными, не говоря уже о том, сколько тюремных сроков им грозит.

Ограниченное влияние продления срока наказания становится еще более слабым в случае длительного лишения свободы. Если наказание за второе обвинение в грабеже составляет двадцать лет, а законодательный орган увеличивает это наказание до двадцати пяти, немногие потенциальные грабители, которых не смущает перспектива «всего» двадцатилетнего тюремного заключения, откажутся от дополнительных пяти лет.

Опять же, есть несколько возможных причин для назначения определенного срока тюремного заключения, в зависимости от обстоятельств преступления.Но политики и судьи должны быть осведомлены о доказательствах, поддерживающих любую конкретную цель вынесения приговора. Если продолжительность тюремного заключения не имеет большого значения, возможно, пришло время отказаться от логического обоснования «отправки сообщения».

C. Отвлечение ресурсов

Чрезмерное тюремное заключение, вызванное длительными сроками тюремного заключения, которые приводят к уменьшающейся отдаче, имеет негативные последствия для общественной безопасности. В первую очередь это связано с тем, что ресурсы общественной безопасности ограничены.Потратить 1 миллион долларов на строительство тюрьмы означает, что деньги не будут доступны для работы полиции, лечения наркозависимости, программ дошкольного образования или других мероприятий, которые могли бы принести пользу для снижения преступности.

Частые дебаты в дискуссиях по вопросам политики в области уголовного правосудия касаются воздействия увеличения числа тюремных заключений на борьбу с преступностью. Генеральный прокурор Джефф Сешнс, имея мало доказательств, заявил, что принятие обязательного приговора, правдивость приговора и отмена условно-досрочного освобождения в федеральной системе в 1980-х годах эффективно снизили уровень преступности: «Мне ясно, что это сработало.Мы увидели снижение уровня преступности вдвое, оживление районов и восстановление общего правопорядка на наших улицах ». Но эта точка зрения противоречит многолетнему исследованию этих вопросов Национальным исследовательским советом, в котором сделан вывод о том, что «рост количества заключенных снизил преступность, но масштабы сокращения преступности остаются весьма неопределенными, и данные свидетельствуют о том, что вряд ли это могло произойти. был большим. »

Не лишено смысла исследовать влияние лишения свободы на преступность, но это мероприятие гораздо менее полезно, чем исследование наиболее эффективных способов снижения преступности.Более эффективный подход — изучить влияние лишения свободы параллельно с другими формами вмешательства и их относительную стоимость. Соответственно, мы должны сравнивать, как результаты снижения преступности различаются между равными инвестициями в тюремное заключение, работу полиции с общественностью, программы злоупотребления психоактивными веществами, дородовые услуги и другие инициативы. Фактически, большое количество исследований приходит к выводу, что многие социальные вмешательства приносят больше пользы для общественной безопасности, чем увеличение количества тюремных заключений.

Одной из таких программ является Партнерство семейных медсестер, программа, которая обучает и контролирует медсестер в качестве посетителей на дому и в настоящее время действует более чем в 200 населенных пунктах.Ориентируясь на молодых матерей-новичков на ранних сроках их беременности, медсестры посещают на дому на регулярной основе до тех пор, пока ребенок не достигнет двухлетнего возраста, а затем их частота со временем снижается. Исследования показали, что программа снижает уровень жестокого обращения и пренебрежения и приводит к снижению количества арестов по мере взросления детей.

VII. Срок заключения в тюрьме можно сократить без ущерба для общественной безопасности

Есть две основные причины, объясняющие, почему время отбывания наказания в тюрьме за последние десятилетия увеличилось в геометрической прогрессии.Первый связан с политической средой, которая привела к политике «жесткой борьбы с преступностью» 1980-х и 1990-х годов. За некоторыми исключениями, политики на всех уровнях и на всех уровнях правительства поддержали движение, чтобы наложить еще более суровые наказания на людей, осужденных за преступления. Войны предложений разразились, когда предлагались все более строгие карательные меры как за серьезные, так и за мелкие правонарушения. Федеральные финансовые стимулы, побуждающие штаты придерживаться политики «правды при вынесении приговора», в соответствии с которой рассмотрение вопроса об условно-досрочном освобождении будет невозможно до тех пор, пока заключенный, заключенный в тюрьму за насильственное преступление, не отбыл восемьдесят пять процентов своего приговора, способствовали тому, что более половины штатов одобрили такое законодательство в 1990-е гг.Законодатели штата Миссисипи пошли еще дальше, утвердив истину в законе о вынесении приговора, который требовал отбытия восьмидесяти пяти процентов времени в отношении всех правонарушений. Всего за несколько лет количество заключенных в Миссисипи и связанные с этим расходы выросли настолько сильно, что директивные органы были вынуждены существенно свернуть эту инициативу.

Второй ключевой фактор в понимании расширения длинных предложений заключается в том, что они интуитивно понятны большинству людей как механизм контроля над преступностью.Если по какой-либо другой причине, содержание известных преступников за решеткой в ​​течение определенного периода времени гарантирует, что они не причинят вреда никому на улице во время отбывания наказания. Как мы видели, это «интуитивное» понимание существенно переоценивает реальное влияние на преступность в эпоху массовых лишения свободы.

Вера в то, что тюремное заключение по своей сути улучшает общественную безопасность, естественно коррелирует с верой в то, что сокращение срока содержания в тюрьме будет иметь негативные последствия, поскольку затронутые лица больше не будут недееспособными.Здесь тоже наблюдение здравого смысла оказывается неверным, но остается значительным препятствием на пути обезглавливания.

Ряд реальных примеров, проведенных как на уровне штатов, так и на федеральном уровне, демонстрирует, что количество заключенных можно существенно сократить без отрицательного воздействия на общественную безопасность. Тенденции в Калифорнии были предметом тщательного анализа после нескольких инициатив, направленных на существенное сокращение численности заключенных. Одно из них, Предложение 47, переклассифицировало полдюжины имущественных и наркопреступлений как проступки, а не как тяжкие преступления, и требовало, чтобы приговоры приводились к местному надзору, а не к тюремному заключению со стороны штата.Инициатива также была применена задним числом, и по состоянию на 2017 год из тюрем было освобождено около 4700 человек. Всесторонний анализ, проведенный исследователями из Калифорнийского университета в Ирвине, показал, что сдвиг не повлиял на общий уровень преступности или насильственных преступлений.

Политические решения Комиссии по вынесению приговоров США за последнее десятилетие также продемонстрировали, что федеральные приговоры могут быть сокращены без отрицательного воздействия на цели борьбы с преступностью. Первый случай произошел в результате изменения поправки Комиссии к руководящим принципам в отношении обвинительных приговоров, связанных с употреблением крэк-кокаина, в 2007 году, которые имели обратную силу с 2008 года.Более 16 000 человек приговорены к сокращению сроков заключения примерно на два года (со 107 до 85 месяцев). В последующем исследовании сравнивалась частота рецидивов схожих правонарушителей, освобожденных до и после того, как поправка вступила в силу, и не было обнаружено статистически значимых различий между двумя группами. Во втором исследовании изучались уровни рецидивизма среди заключенных, затронутых ретроактивным применением Закона о справедливом вынесении приговора, сокращалось время отбывания наказания в тюрьме на двадцать процентов (тридцать месяцев), и были обнаружены практически идентичные показатели рецидивизма для этой группы и группы сравнения, которая отбыла свой полный срок. приговор до принятия Закона.

Как отмечалось ранее, наиболее существенной инициативой Комиссии по сокращению приговоров было ее решение «наркотики минус два» в 2014 году, которое снизило руководящие уровни вынесения приговоров за все преступления, связанные с наркотиками, на два уровня, и впоследствии в 2015 году оно было принято ретроактивно. Эта инициатива сократила средний срок служил тем, кому было предоставлено сокращение с двенадцати до десяти лет.

Комиссия установила процесс пересмотра этих дел, требующий одобрения суда для любого смягчения приговора.В большинстве федеральных юрисдикций прокуратура США и Федеральный государственный защитник рассмотрели дела и сделали совместную рекомендацию о сокращении срока наказания по значительному количеству дел. В случае разногласий слушание проводилось в суде и выносилось судебное определение. В целом, около двух третей подходящего населения или 31 000 человек были одобрены для смягчения приговора, которое будет применяться в течение многих лет по мере приближения срока по этим делам.

Показательный момент в этом процессе иллюстрирует общественную среду, в которой происходит выработка политики в области уголовного правосудия.Сокращение ретроактивных рекомендаций по лекарственным препаратам вступило в силу 1 ноября 2015 г., и из-за задержки с их внедрением накопилось большое количество дел, которые могли быть разрешены к публикации в этот день. Заголовки газет по всей стране отметили, что 6000 человек будут освобождены в течение этой первой недели.

Поскольку я являюсь исполнительным директором национальной организации, занимающейся обсуждением государственной политики в отношении вынесения приговоров, на той неделе я получил множество запросов на интервью от средств массовой информации, в основном с целью обсудить, какие приготовления были предприняты, чтобы помочь этим людям в их переходе в тюрьму. сообщество.Вопрос уместный, хотя и до боли наивный в контексте массового заключения. Конечно, мы должны удовлетворить потребности этих 6000 человек, возвращающихся домой из тюрьмы. Но многие упустили из виду тот факт, что эти 6000 освобожденных представляют менее одного процента от более чем 600000 человек, вернувшихся домой из тюрьмы в том году — и в предыдущем году, и за год до этого. Даже при растущем внимании к повторному входу объем ресурсов, выделяемых на такие услуги, довольно скромен, учитывая проблемы в этой области.

Изменение политики Комиссии, безусловно, заслуживает похвалы как важный шаг на пути к ограничению чрезмерных наказаний. Но это говорит о том, что, когда мы ведем «бизнес как обычно» с миллионами людей, которые ежегодно попадают в тюрьмы и тюрьмы и выходят из них, обычно мало общественного внимания к нашим политическим подходам к повышению общественной безопасности.

VIII. Международные сравнения

Широкое использование длительных приговоров в США является аномалией по международным стандартам и в целом соответствует позиции Соединенных Штатов как мирового лидера в использовании тюремного заключения.Сроки заключения в большинстве европейских стран по закону или практике редко превышают двадцать лет. Пожалуй, наиболее убедительным свидетельством в этом отношении является тюремный срок на 21 год, назначенный норвежцу Андерсу Брейвику, ультраправому террористу, который однажды в 2011 году убил семьдесят семь человек — в основном молодых людей, посещающих политический лагерь. Согласно норвежскому законодательству максимальный срок тюремного заключения составляет 21 год, который может быть продлен на пятилетний срок, если считается, что заключенный по-прежнему представляет опасность для общественной безопасности.Сравните эту политику с законами о вынесении приговоров в США, где нет ничего необычного в том, что повторный продавец наркотиков, не прибегавший к насилию, получает сопоставимый срок тюремного заключения.

Наиболее существенное отличие приговоров между США и другими странами (помимо применения нами смертной казни) касается пожизненного заключения. В то время как 161000 человек отбывают пожизненный срок с условно-досрочным освобождением или без такового в США, такие приговоры являются отклонением во многих странах. Норвегия отменила пожизненное заключение в 1981 году; в Дании и Швеции осужденные могут быть освобождены после двенадцати и восемнадцати лет лишения свободы соответственно.

Не только европейские страны отвергают приговор к пожизненному заключению. В Латинской Америке только шесть из девятнадцати стран поддерживают законы, разрешающие пожизненное заключение, хотя во многих юрисдикциях тюремные сроки могут быть настолько продолжительными, что составляют фактических пожизненных срока. Также существует практика Международного уголовного суда, который рассматривает дела о военных преступлениях, геноциде и преступлениях против человечности. Суд не предусматривает приговоров к пожизненному заключению без права досрочного освобождения, а в тех случаях, когда назначается пожизненное заключение, существует требование о пересмотре приговора по истечении двадцати пяти лет.

В США Американский юридический институт (ALI) принял свой пересмотренный Типовой уголовный кодекс в 2017 году. Стандарты Кодекса совпадают с требованиями Американской ассоциации юристов в том, что срок лишения свободы «не превышает срока, необходимого для отбывания наказания». цели, для которых он введен ». Что касается длительных приговоров, ALI заключает, что «сроки за отдельные правонарушения, превышающие двадцать лет, редко оправдываются соображениями соразмерности и слишком длительны, чтобы служить большинству утилитарных целей.”

IX. Программа реформ

Из рекордного числа людей, отбывающих пожизненное заключение в Соединенных Штатах, 6720 отбывают федеральный пожизненный срок, причем более половины из них (3861) отбывают пожизненное заключение без права досрочного освобождения. Эти приговоры приводят к уменьшению отдачи для общественной безопасности, далеко не соответствуют практике сопоставимых стран и отвлекают ресурсы от более конструктивных мер по обеспечению общественной безопасности.

Оспаривание статус-кво и сокращение масштабов этой политики — серьезное мероприятие, но, как показывает ранее описанная история, есть основания полагать, что такие сдвиги политически жизнеспособны и могут быть осуществлены без ущерба для общественной безопасности.Есть четыре основных участника, которые имеют право изменять текущую политику и практику в этой области: члены Конгресса, Комиссия США по вынесению приговоров, федеральные прокуроры и федеральные судьи.

Большая часть возможностей решить проблему суровых тюремных сроков явно принадлежит Конгрессу. Законы об обязательном вынесении приговоров, принятые в 1986 и 1988 годах, наряду с другими положениями, добавленными с того времени, привели к крупномасштабной проблеме пожизненного и длительного лишения свободы, налагаемого на федеральных правонарушителей, при этом правонарушители, связанные с наркотиками, получают особенно суровые приговоры.Десятки федеральных судей говорили о несправедливостях, порождаемых такой политикой, и криминологические исследования ясно показывают, что отдача от такой политики для общественной безопасности уменьшается.

Хотя есть веские аргументы в пользу полной отмены всех положений об обязательном вынесении приговоров, Конгресс также может многое сделать, не достигнув этой цели. Например, в 2018 году Судебный комитет Сената одобрил Закон о реформе приговоров и исправительных учреждениях на основе двухпартийного голосования.Законопроект был поддержан председателем комитета и давним консервативным сенатором Чаком Грассли (R-IA) и давним либеральным депутатом сенатором Диком Дурбином (D-IL). Положения законопроекта снизили бы обязательные штрафы в некоторых случаях, предоставили федеральным судьям большую свободу в утверждении положений о «предохранительном клапане» и применили бы ретроактивные изменения в отношении крэк-кокаина и других штрафных санкций.

Хотя этот закон до сих пор не был одобрен обеими палатами Конгресса, он является иллюстрацией меняющейся политической среды в отношении политики уголовного правосудия.В отличие от десятилетий 1980-х и 1990-х годов, у большинства штатов нет амбициозных планов строительства новых тюрем; на самом деле, многие принимают меры по сокращению количества ненужных тюремных заключений. Голоса реформаторов все чаще раздаются по всему политическому спектру, при этом вновь обретенное внимание уделяется предварительному заключению, одиночному заключению и побочным последствиям осуждения. Какими бы обнадеживающими ни были эти события, мы не должны упускать из виду тот факт, что темпы изменений в большинстве юрисдикций по-прежнему довольно скромны и отстают от того, что необходимо для того, чтобы обратить вспять массовое заключение.

Вторая область внимания к вынесению приговоров на федеральном уровне может исходить от продолжающегося рассмотрения изменения политики Комиссией по вынесению приговоров США. Как отмечалось ранее, Комиссия приняла ряд значительных изменений в структуре Руководящих принципов за последнее десятилетие, которые способствовали значительному сокращению численности федеральных тюрем. Комиссия также проводит более глубокое изучение масштабов и возможностей расширения альтернатив тюремному заключению, что является давно назревшим, но долгожданным событием.Но, как было документально подтверждено в этом эссе, нам также было бы полезно, если бы Комиссия рассмотрела не только полезность тюремного заключения, но и изучение продолжительности тюремного заключения с точки зрения целей вынесения приговора и общественной безопасности. Такое обязательство могло бы включать анализ как обязательных наказаний, так и структуры Руководящих принципов, с особым акцентом на оценке точек, в которых уменьшается отдача для общественной безопасности при различных сочетаниях характеристик правонарушения и правонарушителя.

Третья группа субъектов, способных существенно изменить результаты приговора, — это прокуроры США. В частности, в эпоху, характеризующуюся широким определением и обязательным назначением наказаний, полномочия федеральных прокуроров влиять на размер наказания весьма значительны. Посредством практики предъявления обвинений, переговоров о признании вины и рекомендаций по вынесению приговора прокуроры часто оказывают более значительное влияние на результаты приговора, чем судьи. Как отмечалось ранее, влияние меморандума генерального прокурора Холдера о предъявлении обвинения федеральным прокурорам привело к значительному сокращению числа федеральных обвиняемых, обвиняемых в правонарушении, требующем обязательного наказания.) И наоборот, изменение этой политики Генеральным прокурором, вероятно, приведет к увеличению численности федеральных тюрем, хотя пока еще слишком рано оценивать это влияние.

Четвертая область изменений может возникнуть через самих федеральных судей, поскольку они рассматривают, как выносить приговоры в эпоху после Букера , которая теперь предоставляет федеральным судьям большую свободу действий при вынесении приговоров. Хотя было много дискуссий о проблемах, вызванных обязательным вынесением приговоров, на самом деле большинство обвиняемых на федеральном уровне выносятся приговорами в соответствии с обязательным законом.Таким образом, в большинстве случаев правильное использование дискреционных полномочий судей может иметь решающее значение.

Одно предложение о пересмотре поступило от окружного судьи США Марка Беннета, который отмечает, что «продолжительность и суровость федеральных приговоров по большей части не изменились» в период после Букера . Судья Беннетт отчасти связывает это с психологической концепцией «эффекта привязки» — склонностью человека слишком сильно полагаться на первую предложенную информацию («привязку») при принятии решений.Исследования показывают, что на судей, выносящих приговор, влияют якоря, даже нерелевантные якоря, в той же степени, что и непрофессионалы, и что эффект якорей не уменьшается реальным опытом судей. Судья Беннетт утверждает, что эффект привязки к федеральному приговору проявляется в отчете о предварительном приговоре. В отчетах сначала рассчитывается, как элементы преступления и криминальной истории переводятся в ячейку для вынесения приговора в таблице руководящих принципов, а затем представлена ​​более подробная информация об истории и обстоятельствах преступника.Несмотря на то, что Руководящие принципы теперь носят рекомендательный характер, их действие заключается в создании маркера для вынесения приговора.

Скромное предложение судьи Беннета — изменить порядок представления информации. То есть судьи должны сначала изучить обстоятельства правонарушения и правонарушителя, вынести первоначальное определение приговора, а затем ознакомиться с инструкциями. Если первоначальный приговор существенно выше или ниже рекомендованного диапазона, судьи могут пересмотреть мотивировку своего решения и внести коррективы, если они считают, что они оправданы.

X. Путь вперед

Массовые лишения свободы не возникли в одночасье и не прекратятся внезапно. Беспрецедентный рост числа заключенных в Соединенных Штатах стал результатом комплексного принятия решений и реализации политики политическими лидерами и практиками уголовного правосудия в публичной среде, характеризующейся страхом и поиском козлов отпущения. Таким образом, ни одного законодательного акта или смены руководства будет недостаточно, чтобы обратить вспять эти многолетние тенденции.

Признание этой реальности не должно вызывать отчаяния. Как мы видели за последнее десятилетие, лидеры системы уголовного правосудия и их политические союзники во многих государствах приняли новые взгляды на решение проблем в рамках системы правосудия, и в целом они получили общественную поддержку в этом отношении. По мере того, как все больше юрисдикций принимают стратегию реформ, у нас будет больше моделей изменений на выбор, а также все больше данных о том, что работает, а что не работает для обеспечения общественной безопасности.

Как показано в этом эссе, существует множество способов изменения политики и практики вынесения приговоров, чтобы добиться более рациональных результатов как для человека, так и для общества. Ключевым элементом этого изменения должен стать пересмотр шкалы наказаний в Соединенных Штатах, одной из движущих сил, которые делают американскую судебную систему особой среди демократических стран. Решение этой задачи может способствовать более широкому диалогу о роли системы правосудия в современном обществе.

‘Как долго? Недолго »: давний поборник разнообразия по-прежнему с оптимизмом смотрит на перемены

В 2005 году AVMA учредила свою Целевую группу по разнообразию в надежде, что она« будет способствовать развитию культурной компетентности в области ветеринарного руководства и предоставления ветеринарных услуг », согласно JAVMA Новостная статья. Создание целевой группы последовало за принятием AVMA политики разнообразия. Позже рабочая группа разработала отчет «Единство через разнообразие» (PDF).

Одним из членов рабочей группы был доктор Эван М. Морс, владелец Центра животных Уорренсвилля в Кливленде и соучредитель Free Animal Clinic Team, консорциума ветеринаров, предоставляющих бесплатный уход за животными нуждающимся животным. владельцы по всему большому Кливленду.

Некоторые люди, читающие это, могут не понимать, что это такое, или понимать, как я могу находиться в состоянии постоянной бдительности. Некоторые считают меня успешным ветеринаром, на которого расизм не особенно повлиял.Буквы за вашим именем — DVM, MD, JD — не защищают вас, когда все, что видит другой человек, — это черный мужчина.

Д-р Эван М. Морс

На протяжении нескольких десятилетий доктор Морс принимал активное участие в работе по решению проблемы разнообразия и интеграции в ветеринарную профессию. Он модерировал и помогал организовывать ежегодный симпозиум по разнообразию AVMA во время съезда AVMA с 2005 по 13 гг. В 2011 году доктор Морс получил премию президента AVMA за свои усилия. Он также имеет степень магистра психологии со специализацией в управлении разнообразием Кливлендского государственного университета.

JAVMA Новости поговорили с доктором Морсом о том, каково было чернокожему человеку, выросшему в Ричмонде, Вирджиния, главной столице Конфедерации; как он себя чувствовал, посещая школу ветеринарной медицины Университета Таскиги во время движения за гражданские права; и что он наблюдал за многие годы работы в ветеринарии. Ответы были слегка отредактированы для краткости и ясности.

В. Вы стали активистом в молодом возрасте. Вы все еще считаете себя одним из них?