Трикотажная одежда для дома и отдыха для мужчин и женщин, в интернет магазине Ирис — домашний трикотаж!

Домашний трикотаж от производителя в Иваново, в интернет-магазине «Ирис — домашний трикотаж» Трикотаж дешево, купить ночные сорочки, купить туники, купить трикотаж

Разное

Роль гемоглобина в организме: Что такое гемоглобин, его виды и формы :: Здоровье :: РБК Стиль

Содержание

Роль гемоглобина для здоровья человека

Гемоглобин — это белок, который содержится в эритроцитах крови. Он выполняет в организме важную функцию – газообмен. Это посредник между тканями организма и легкими в обмене кислородом и углекислым газом.

Гемоглобин является органическим пигментом. Этот пигмент имеет алый оттенок и состоит из двух частей: из белка глобина и из железосодержащей части – гемма. Соответственно, нехватка гемоглобина приводит к тому, что в организм жизненно важный кислород поступает в ограниченном количестве. Это может привести к развитию анемии.

Гемоглобин в норме у здорового человека содержится в количестве:
  • Гемоглобин у женщин – 120 -140 грамм на литр
  • Гемоглобин у женщин беременных – 110 – 140 гр./л.
  • У мужчин – 130 -160 гр./л.

Надо знать признаки пониженного гемоглобина. Если Вас беспокоит вялость, слабость, быстрая утомляемость, учащенное сердцебиение, отдышка, ломкость ногтей, выпадение волос, то обязательно нужно проверить ваш гемоглобин — сделать общий анализ крови.

Какие причины приводят к низкому уровню гемоглобина?
  • Неправильное питание ( если мы мало употребляем продуктов животного происхождения: мясо, печень; овощей и фруктов).
  • Если у нас недостаток фолиевой кислоты, витамина С, витамина В12, которые играют важную роль в образовании гемоглобина в организме.
  • Потери крови : обильные менструации, донорство, язвы, геморрой.
  • Гипотиреоз — дефицит гормона щитовидной железы, тироксина, влечет за собой нехватку гемоглобина. Гормон тироксин регулирует всасывание ионов железа в кишечнике.
  • Преждевременная гибель эритроцитов в следствии аутоиммунных или инфекционных заболеваний ( гепатиты, ревматоидные артриты, туберкулез, др.).
  • Хронические стрессы и мало подвижный образ жизни.

Чтобы привести уровень гемоглобина в норму необходимо наладить рациональное питание, включать в рацион мясо, также фрукты, овощи, зелень, в состав которых входит железо, цинк, медь.

Измерение количества гемоглобина, количество эритроцитов, качественные характеристики показателей проводят в анализе, который называется общий анализ крови. Уровень гемоглобина является важной характеристикой и оценивается врачом, с другими показателями и клиническими симптомами.

В МЦ Евроклиника Вы сможете проверить свой уровень гемоглобина крови каждый день с 8.30 до 10.40 понедельник — суббота.

Ферритин

Ферритин – белок, в составе которого железо запасается в тканях.

Синонимы русские

Депонированное железо, металлопротеид, индикатор запасов железа.

Синонимы английские

Ferritin.

Метод исследования

Иммунотурбидиметрия.

Единицы измерения

Мкг/л (микрограмм на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  • Прекратить прием лекарственных препаратов, содержащих железо, за 72 часа до исследования.
  • В течение 30 минут перед исследованием исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить.

Общая информация об исследовании

Ферритин – белок, в форме которого в основном запасается железо в организме.

Оно всасывается из пищи и затем переносится трансферрином – специальным белком, который образуется в печени. Железо необходимо для образования эритроцитов и является важнейшей частью гемоглобина – белка, заполняющего эритроциты и позволяющего им переносить кислород от легких к органам и тканям. Кроме того, оно входит в состав мышечного белка миоглобина и некоторых ферментов.

В норме в организме содержится 4-5 граммов железа. Около 70  % от этого количества составляет как раз железо, «встроенное» в гемоглобин эритроцитов. Оставшееся главным образом запасается в тканях в составе белковых комплексов – ферритина и гемосидерина, – которые в основном содержатся в печени, а также в костном мозге, селезенке и мышцах. Хотя в крови ферритин присутствует в небольших количествах, его концентрация отражает запасы железа в организме.

Когда железа начинает не хватать, например в случае уменьшения приема его с пищей или частых кровотечений, организм начинает использовать резерв из тканей. Количество ферритина при этом, соответственно, уменьшается. Длительная нехватка поступающего железа может привести к анемии. Уровень ферритина же бывает сниженным задолго до появления симптомов железодефицита и позволяет вовремя диагностировать анемию.

С другой стороны, если железа поступает слишком много, это может приводить к его чрезмерному накоплению и, как следствие, к поражению печени, сердца и поджелудочной железы.

Стоит отметить, что использование разных анализов, отражающих обмен железа в организме, дает более полную и достоверную информацию о недостатке или переизбытке этого микроэлемента, чем только тест на ферритин.

Для чего используется исследование?

  • Для оценки запасов железа в организме. Это необходимо, чтобы выявить дефицит железа или его избыток.
  • Чтобы определить, вызвана ли анемия нехваткой железа или иными причинами, например хроническим заболеванием или нехваткой витамина B12.

Когда назначается исследование?

  • Если выявлены отклонения в таких тестах, как общий анализ крови, гемоглобин, гематокрит, количество эритроцитов.
  • При подозрении на дефицит или избыток железа в организме.

На ранних стадиях дефицит железа может протекать бессимптомно. Если человек в остальном здоров, то признаки заболевания иногда появляются только при снижении гемоглобина ниже 100 г/л. О развитии анемии свидетельствуют следующие жалобы: хроническая слабость/утомляемость, головокружение, головные боли.

При тяжелой анемии пациент может страдать от одышки, боли в грудной клетке, сильных головных болей, слабости в ногах. У детей появляются трудности с обучением.

Помимо основных, есть еще несколько признаков, характерных для дефицита железа: желание употреблять в пищу необычные продукты (мел, глину), жжение кончика языка, заеды – трещины в углах рта.

  • При подозрении на перегрузку организма железом (гемохроматоз). Это состояние может проявляться по-разному, например болью в суставах, в животе, слабостью, усталостью, снижением сексуального влечения, нарушением сердечного ритма.
  • При наблюдении за эффективностью лечения анемий и состояний, сопровождающихся перегрузкой организма железом.

Что означают результаты?

Референсные значения

Возраст

Референсные значения

1-2 месяца

200 — 600 мкг/л

2-5 месяцев

50 — 200 мкг/л

5 месяцев – 15 лет

7 — 140 мкг/л

Мужчины старше 15 лет

20 — 250 мкг/л

Женщины старше 15 лет

10 — 120 мкг/л

Причины понижения уровня ферритина

  • Дефицит железа, в том числе скрытый.
    Снижение ферритина ниже 10 нг/мл, как правило, говорит о железодефицитной анемии.
  • Третий триместр беременности. Уменьшение количества железа в таком случае является нормальным.

Причины повышения уровня ферритина

  • Наследственный гемохроматоз. При этом заболевании из пищи всасывается слишком много железа, которое откладывается в различных органах, вызывая их повреждение.
  • Множественные переливания крови, введение железа внутримышечно, назначение таблетированных препаратов железа.
  • Воспаления, например инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, аутоиммунные заболевания. Причем повышение ферритина в острой фазе воспаления может маскировать имеющийся дефицит железа.
  • Острые или хронические заболевания печени.
  • Алкоголизм.
  • Гемолитические анемии: связанные с разрушением эритроцитов, B12-дефицитная анемия, талассемия.
  • Гипертиреоз – повышение функции щитовидной железы.
  • Онкологические заболевания костного мозга, рак молочной железы, болезнь Ходжкина – злокачественное новообразование лимфоидной ткани. Уровень ферритина при этом будет повышен значительно.

Что может влиять на результат?

  • К ложноповышенному результату могут приводить:
    • голодание,
    • алкоголь, эстрогены, оральные контрацептивы, препараты железа.
  • Недавнее использование радиофармпрепаратов делает результат анализа недостоверным.
  • Уровень ферритина повышается с возрастом.
  • При интенсивной физической нагрузке концентрация ферритина увеличивается.

Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ): исследования в лаборатории KDLmed

Общий анализ крови – набор тестов, направленных на определение количества различных клеток крови, их параметров (размера и др.) и показателей, отражающих их соотношение и функционирование.

Синонимы русские

ОАК. 12/л (10 в ст. 12/л), г/л (грамм на литр), % (процент), фл (фемтолитр), пг (пикограмм).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную, капиллярную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  1. Исключить из рациона алкоголь и лекарственные препараты (по согласованию с врачом) за сутки до сдачи крови.
  2. Не принимать пищу в течение 8 часов перед исследованием, можно пить чистую негазированную воду.
  3. Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Общий анализ крови, как правило, включает в себя от 8 до 30 пунктов: подсчет количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов в 1 микролитре или литре крови, а также ряд других показателей, описывающих форму, объем и другие характеристики этих клеток.

Обычно в дополнение к этому назначается лейкоцитарная формула (процентное соотношение различных форм лейкоцитов) и подсчет скорости оседания эритроцитов (СОЭ).

Основные показатели, которые входят в общий анализ крови:

  • количество лейкоцитов (white blood cells, WBC),
  • количество эритроцитов (red blood cells, RBC),
  • уровень гемоглобина (hemoglobin content, Hb),
  • гематокрит (рematocrit, Hct),
  • средний объем эритроцита (MCV),
  • среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH),
  • средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHC),
  • тромбоциты (platelet count, PC).

Кровь состоит из клеток (форменных элементов) и жидкой части – плазмы. Эти клетки – эритроциты, лейкоциты и тромбоциты – образуются и созревают в костном мозге и должны попадать в системный кровоток по мере необходимости.

При изучении мазка крови под микроскопом капля крови помещается на стекло, размазывается шпателем, а затем окрашивается специальным красителем и высушивается. После этого врач лаборатории может детально рассмотреть ее под микроскопом.

Отношение объема форменных элементов к плазме называется гематокритом.  Изменение этого показателя характеризует степень «разжижения» или «сгущения» крови.

Лейкоциты

Лейкоциты – клетки, помогающие организму бороться с инфекцией. Они способны определять чужеродные агенты (бактерии, вирусы) в организме и уничтожать их.

Выделяют 5 различных видов лейкоцитов: эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, лимфоциты и моноциты. Подсчет количества лейкоцитов, входящий в общий анализ крови, позволяет узнать суммарное количество всех типов клеток, лейкоцитарная формула – каждого типа в отдельности.

Общее количество лейкоцитов, как правило, повышено при остром инфекционном процессе, вызванном бактериями. Если лейкоцитов слишком мало, то организм становится более подверженным различным инфекциям.

Эритроциты

Эритроциты – клетки, имеющие форму бублика с более тонкой частью в центре вместо дырки. В их составе есть гемоглобин – белок, содержащий железо, который обладает способностью переносить кислород от легких к тканям и органам, а углекислый газ – от тканей и органов к легким, из которых он выдыхается. Общий анализ крови позволяет определить, достаточное ли количество эритроцитов содержится в крови, какова их форма, размеры и содержание в них гемоглобина (MCV, MCH, MCHC). Эритроциты должны быть одинаковы, однако при таких состояниях, как B12— или железодефицитная анемия, форма эритроцитов и их размер могут изменяться. Если количество эритроцитов снижено, значит, у пациента анемия, что может проявляться слабостью, быстрой утомляемостью и одышкой. Реже встречается повышение общего количества эритроцитов (эритроцитоз, или полицитемия).

Тромбоциты

Тромбоциты – клетки, играющие значительную роль в свертывании крови. Если у человека снижено количество тромбоцитов, риск кровотечения и образования синяков у него повышен.

Для чего используется исследование?

Данный тест применяют для общей оценки состояния здоровья, диагностики анемии, инфекций и множества других заболеваний. Фактически это совокупность анализов, оценивающих различные показатели крови.

  • Подсчет количества лейкоцитов определяет количество лейкоцитов в единице крови (литре или микролитре). Его повышение или понижение может иметь значение в диагностике инфекций или, например, заболеваний костного мозга.
  • Соответственно, количество эритроцитов в единице крови (литре или микролитре) определяет подсчет количества эритроцитов. Он необходим для диагностики анемии или полицитемии и дифференциальной диагностики различных типов анемий.
  • Уровень гемоглобина важен для оценки тяжести анемии или полицитемии и для контроля за эффективностью терапии этих состояний.
  • Гематокрит – процентное соотношение клеток крови (форменных элементов) к жидкой ее части. Используется в комплексной оценке анемий и полицитемий, для принятия решения о переливании крови и оценки результатов этой процедуры.
  • Подсчет количества тромбоцитов определяет количество тромбоцитов в единице крови (литре или микролитре). Используется для выявления нарушений свертывания или заболеваний костного мозга.
  • Средний объем эритроцита (MCV) – усредненный показатель, отражающий размер эритроцитов. Он необходим для дифференциальной диагностики различных типов анемий. Так, при B12-дефицитной анемии размер эритроцитов увеличивается, при железодефицитной – уменьшается.
  • Среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) – показатель того, сколько гемоглобина в среднем содержится в одном эритроците. При B12-дефицитной анемии в увеличенных эритроцитах количество гемоглобина повышено, а при железодефицитной анемии – снижено.
  • Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC) отражает насыщение эритроцита гемоглобином. Это более чувствительный параметр для определения нарушений образования гемоглобина, чем MCH, так как он не зависит от среднего объема эритроцита.
  • Распределение эритроцитов по объему (RDW) – показатель, определяющий степень различия эритроцитов по размеру. Имеет значение в диагностике анемий.
  • Средний объем тромбоцита (MPV) – характеристика тромбоцитов, которая может косвенно свидетельствовать об их повышенной активности или о наличии чрезмерного количества молодых тромбоцитов.

Когда назначается исследование?

Общий анализ крови – самый распространенный лабораторный анализ, используемый для оценки общего состояния здоровья. Он выполняется при плановых медицинских осмотрах, при подготовке к оперативному вмешательству, входит в медкомиссию при устройстве на работу.

Если человек жалуется на утомляемость, слабость или у него есть признаки инфекционного заболевания, воспаления, повышенная температура тела, то, как правило, назначается общий анализ крови.

Значительное повышение количества лейкоцитов обычно подтверждает воспаление. Снижение эритроцитов и гемоглобина говорит об анемии и требует дополнительных обследований для уточнения ее причины.

Множество различных патологических состояний могут приводить к изменениям количества основных клеточных популяций в крови. Общий анализ крови назначается для контроля за эффективностью лечения анемии или инфекционного заболевания, а также для оценки негативного влияния на клетки крови некоторых лекарств. 12/л

RDW-SD (распределение эритроцитов по объёму, стандартное отклонение): 37 — 54.

RDW-CV (распределение эритроцитов по объёму, коэффициент вариации): 11,5 — 14,5.

Гемоглобин

 

Возраст

Референсные значения

Меньше 2 недель

134 — 198 г/л

2 недели – 2 месяца

124 — 166 г/л

2-12 месяцев

110 — 131 г/л

1-2 года

110 — 132 г/л

2-3 года

111 — 133 г/л

3-4 года

112 — 134 г/л

4-5 лет

114 — 134 г/л

5-6 лет

113 — 135 г/л

6-7 лет

115 — 135 г/л

7-8 лет

116 — 138 г/л

8-9 лет

115 — 137 г/л

9-10 лет

118 — 138 г/л

10-11 лет

114 — 140 г/л

11-12 лет

118 — 142 г/л

12-13 лет

117 — 143 г/л

13-14 лет

121 — 145 г/л

14-15 лет

120 — 144 г/л

15-16 лет

130 — 168 г/л

16-17 лет

130 — 168 г/л

17-18 лет

120 — 148 г/л

18-45 лет

 

Мужской

132 — 173 г/л

Женский

117 — 155 г/л

 

45-65 лет

 

Мужской

131 — 172 г/л

Женский 117 — 160 г/л

 

Больше 65 лет

 

Мужской 126 — 174 г/л
Женский 117 — 161 г/л

 

Гематокрит

Пол

Возраст

Референсные значения

 

Меньше 1 года

33 — 41 %

1-3 года

32 — 40 %

3-6 лет

32 — 42 %

6-9 лет

33 — 41 %

9-12 лет

34 — 43 %

Женский

12-15 лет

34 — 44 %

15-18 лет

34 — 44 %

18-45 лет

35 — 45 %

45-65 лет

35 — 47 %

Больше 65 лет

35 — 47 %

Мужской

12-15 лет

35 — 45 %

15-18 лет

37 — 48 %

18-45 лет

39 — 49 %

45-65 лет

39 — 50 %

Больше 65 лет

39 — 50 %

Снижение показателей отмечается при железо-, B12-дефицитной и других анемиях, острых и хронических кровотечениях.

Повышение – при истинной полицитемии, обезвоживании, кислородном голодании.

Средний объем эритроцита (MCV)

Пол

Возраст

Референсные значения

 

Меньше 1 года

71 — 112 фл

1-5 лет

73 — 85 фл

5-10 лет

75 — 87 фл

10-12 лет

76 — 94 фл

Женский

12-15 лет

73 — 95 фл

15-18 лет

78 — 98 фл

18-45 лет

81 — 100 фл

45-65 лет

81 — 101 фл

Больше 65 лет

81 — 102 фл

Мужской

12-15 лет

77 — 94 фл

15-18 лет

79 — 95 фл

18-45 лет

80 — 99 фл

45-65 лет

81 — 101 фл

Больше 65 лет

81 — 102 фл

Среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH)

Возраст

Референсные значения

Меньше 1 года

31 — 37 пг

1-3 года

24 — 33 пг

3-12 лет

25 — 33 пг

13-19 лет

26 — 32 пг

Больше 19 лет

27 — 31 пг

Повышение показателя отмечается при B12— и фолиеводефицитной анемии.

Снижение – при железодефицитной анемии и талассемии.

Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC)

Возраст

Референсные значения

Меньше 1 года

290 — 370 г/л

1-3 года

280 — 380 г/л

3-12 лет

280 — 360 г/л

13-19 лет

330 — 340 г/л

Больше 19 лет

300 — 380 г/л

Понижение показателя отмечается при анемии. 9/л

Понижение – при иммунной тромбоцитопенической пурпуре, онкологических заболеваниях костного мозга, сепсисе. Повышение показателя отмечается при истинной полицитемии, онкологических заболеваниях, туберкулезе, удалении селезенки.

Что может влиять на результат?

На различные показатели могут оказывать влияние, соответственно, разные факторы: беременность, курение, прием некоторых лекарств, интенсивная физическая нагрузка.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Терапевт, хирург, инфекционист, гематолог, нефролог.

Критические параметры для диагностических исследований при оказании неотложной помощи

Газы крови.

pH — Потенциал водорода

Степень кислотности или щелочности любой жидкости (включая кровь) – это функция ее концентрации ионов водорода ([H+], а pH – это просто способ выражения активности ионов водорода. Отношение pH и концентрации ионов водорода описывается следующим образом [1]:

 

pH = -log aH+
где aH+ – активность ионов водорода.

 

Низкое значение pH связано с ацидозом, а высокое – с алкалозом.

Параметр pH имеется в следующих продуктах:

 

pCO2 – Парциальное давление углекислого газа

Углекислый газ (CO2) – это кислотный газ. Количество CO2в крови в большой степени контролируется частотой и глубиной дыхания или вентиляции. pCO2 – это парциальное давление CO2в крови. Это мера давления, создаваемого небольшой долей (~5%) общего CO2, которая остается в газообразном состоянии, растворенная в плазме крови [2]. pCO2 – это дыхательная составляющая кислотно-щелочного равновесия, отражающая адекватность вентиляции легких. Степень поражения, а также хронический характер можно оценить по сопутствующим изменениям кислотно-щелочного состояния

Параметр pCO2 имеется в следующих продуктах:

 

pO2 – Парциальное давление кислорода

Количество кислорода в крови контролируется множеством переменных, например вентиляцией/перфузией. pO2 – это парциальное давление кислорода в газовой фазе в равновесии с кровью. pO2отражает только малую долю (1–2%) общего кислорода в крови, растворенного в плазме крови [3]. Оставшиеся 98–99% кислорода, присутствующего в крови, связаны с гемоглобином в эритроцитах. pO2в первую очередь отражает поглощение кислорода легкими.

Параметр pO2 имеется в следующих продуктах:

 

Электролиты

cNa+ – Натрий

Натрий (Na+) является доминирующим катионом во внеклеточной жидкости, где имеет концентрацию в 14 раз выше (∼140 ммоль/л), чем во внутриклеточной жидкости (∼10 ммоль/л). Na+вносит большой вклад в осмоляльность внеклеточной жидкости, и его основная функция в большой степени заключается в контроле и регуляции водного баланса, а также поддержании кровяного давления. Na+также важен для передачи нервных импульсов и активации сокращения мышц.

Параметр cNa+ имеется в следующих продуктах:

 

cK+ – Калий

Калий (K+) является основным катионом во внутриклеточной жидкости, где имеет концентрацию в 25–37 раз выше (∼150 ммоль/л в клетках тканей, ∼105 ммоль/л в эритроцитах), чем во внеклеточной жидкости (∼4 ммоль/л) [4, 5]. K+имеет несколько жизненно-важных функций в организме, например регуляция нервно-мышечной возбудимости, сердечного ритма, внутриклеточного и внеклеточного объема и кислотно-щелочного состояния.

Параметр cK+ имеется в следующих продуктах:

 

cCa2+ – Кальций

Ион кальция (Ca2+) – один их самых преобладающих катионов в организме, где приблизительно 1% присутствует во внеклеточной жидкости крови. Ca2+играет ключевую роль в костной минерализации и множестве клеточных процессов, например сократительной способности сердца и скелетной мускулатуры, нервно-мышечной передаче и гормональной секреции, а также действует в различных ферментных реакциях, таких как коагуляция крови.

Параметр cCa2+ имеется в следующих продуктах:

 

cCl – Хлорид

Хлорид (Cl) является основным анионом во внеклеточной жидкости и одним из важнейших анионов в крови. Основная функция Clзаключается в поддержании осмотического давления, жидкостного баланса, мышечной активности, ионной нейтральности в плазме. Он также помогает установить причину кислотно-щелочных нарушений.

Параметр cCl имеется в следующих продуктах:

 

Метаболиты

cGlu – Глюкоза

Глюкоза, самый обильный углевод в метаболизме человека, служит крупным источником внутриклеточной энергии (см. лактат). Глюкоза преимущественно производится из пищевых углеводов, но также – в основном в печени и почках – посредством анаболического процесса глюконеогенез и расщепления гликогена (гликогенолиз). Это эндогенная глюкоза помогает сохранять концентрацию глюкозы в крови в пределах нормы, когда пищевая глюкоза недоступна, например между приемами пищи или в период голодания.

Параметр cGlu имеется в следующих продуктах:

 

cLac – Лактат

Лактат, анион, являющийся результатом диссоциации молочной кислоты, это внутриклеточный метаболит глюкозы. Он производится клетками скелетной мускулатуры, красными кровяными тельцами (эритроцитами), головным мозгом и другими тканями в процессе анаэробного производства энергии (гликолиза). Лактат формируется во внутриклеточной жидкости из пирувата. Катализатором реакции является фермент лактатдегидрогеназ (LDH) [6].

Параметр cLac имеется в следующих продуктах:

 

cCrea – Креатинин

Креатинин – это эндогенный продукт мышечного метаболизма, производимый из креатина, крайне важной молекулы для производства энергии внутри клеток. Креатинин выводится из организма с мочой, и его концентрация в крови отражает клубочковую фильтрацию и, соответственно, функцию почек.

Параметр cCrea имеется в следующих продуктах:

Оксиметрия

ctHb – Общий гемоглобин

Концентрация общего гемоглобина (ctHb) в крови включает оксигемоглобин (cO2Hb), дезоксигемоглобин (cHHb), а также дисфункциональные виды гемоглобина, не способные связывать кислород:

карбоксигемоглобин (cCOHb) (см. COHb), метгемоглобин (cMetHb) (см. MetHb) и сульфгемоглобин cSulfHb).

Таким образом:

ctHb = cO2Hb + cHHb + cCOHb + cMetHb + cSulfHb

Редкий sulfHb не включается в отчет по ctHb в большинстве оксиметров. 

Параметр ctHb имеется в следующих продуктах:

 

MetHb – Метгемоглобин

FMetHb – этой доля общего гемоглобина (ctHb), присутствующего в виде метгемоглобина (MetHb). Как правило, эта доля выражается в виде процентов (%) [1].

В большинстве медицинских текстов MetHb(a) обозначается просто как MetHb.

Параметр MetHb имеется в следующих продуктах:

 

COHb – Карбоксигемоглобин

FCOHb этой доля общего гемоглобина (ctHb), присутствующего в виде карбоксигемоглобина (COHb). Как правило, эта доля выражается в виде процентов (%). [1]

В диапазоне 0–60% COHb в артериальной (COHb(a)) и венозной крови (COHb(v)) схожи, т.  е. можно делать анализ как венозной, так и артериальной крови [7]. В большинстве медицинских текстов FCOHb(a) обозначается просто как COHb. 

Параметр COHb имеется в следующих продуктах:

 

sO2 – Сатурация кислорода

Сатурация кислорода (sO2) – это отношение концентрации оксигемоглобина к концентрации функционального гемоглобина (например оксигемоглобина (O2Hb) и дезоксигемоглобина (Hhb), способных переносить кислород [1].

 

Значение sO2отражает утилизацию способности транспортировать доступный в данный момент кислород.

В артериальной крови 98–99% кислорода транспортируется в эритроцитах, связанных с гемоглобином. Оставшиеся 1–2% кислорода, транспортируемые в крови, растворены в плазме крови. Эта часть указывается как парциальное давление кислорода (pO2) [8].

Параметр sO2 имеется в следующих продуктах:

 

FO2Hb – Доля оксигемоглобина

FO2Hb в общем гемоглобине крови.

Параметр FO2Hb имеется в следующих продуктах:

 

FHHb – Доля дезоксигемоглобина

FHHb в общем гемоглобине крови. 

Параметр FHHb имеется в следующих продуктах:

 

FHbF – Доля фетального гемоглобина

FHHb в общем гемоглобине крови. 

Параметр FHbF имеется в следующих продуктах:

 

ctBil – Билирубин

Билирубин – желтый продукт распада гем группы гемоглобина. Он транспортируется в крови от места производства, т. е. ретикулоэндотелиальной системы, в печень, где он биотрансформируется перед экскрецией в желчь. Желтуха, патологический желтый цвет кожи, вызывается нарушением аккумуляции билирубина в тканях в всегда ассоциируется с повышенной концентрации билирубина в крови (гипербилирубинемия).

Параметр ctBil имеется в следующих продуктах:

 

Гематокрит

Hct – Гематокрит

Гематокрит, отношение объема эритроцитов и объема всей крови.

Параметр Hct имеется в следующих продуктах:

 

Ссылки

  1. CLSI. Blood gas and pH analysis and related measurements; Approved Guidelines. CLSI document CA46-A2, 29, 8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2009.
  2. Higgins C. Parameters that reflect the carbon dioxide content of blood. www.acutecaretesting.org Oct 2008.
  3. Wettstein R, Wilkins R. Interpretation of blood gases. In: Clinical assessment in respiratory care, 6th ed. St. Louis: Mosby, 2010.
  4. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE. Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics. 5th ed. St. Louis: Saunders Elsevier, 2012.
  5. Engquist A. Fluids/Electrolytes/Nutrition. 1st ed. Copenhagen: Munksgaard, 1985.
  6. Robergs RA, Ghiasvand F, Parker D. Biochemistry of exercise-induced metabolic acidosis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 287: R502-16.
  7. Lopez DM, Weingarten-Arams JS, Singer LP, Conway EE Jr. Relationship between arterial, mixed venous and internal jugular carboxyhemoglobin concentrations at low, medium and high concentrations in a piglet model of carbon monoxide toxicity. Crit Care Med 2000; 28: 1998-2001.
  8. Higgins C. Why measure blood gases? A three-part introduction for the novice. Part 1. www.acutecaretesting.org Jan 2012.

Поделиться этой страницей

Дефицит железа

Специалисты много говорят о нехватке железа в организме и ее последствиях, неустанно напоминая о важности время от времени сдавать анализы для проверки запасов железа. В последнее время также большое значение уделяется солнечному гормону или витамину D в поддержании здоровья.

Анемия сама по себе не является основным диагнозом. Это предвестник какого-то другого процесса в организме, который вызывает, среди прочего, анемию, и поэтому он не должен оставаться без обследования и лечения. Анемия — это изменение в составе крови, которое приводит к уменьшению количества красных телец или содержащегося в них гемоглобина. Когда они уменьшаются, крови не хватает «транспортных единиц», ответственных за доставку достаточного количества кислорода везде, где это необходимо. А именно, функция красных телец или эритроцитов заключается в доставке кислорода из легких в ткани по всему телу и углекислого газа в обратном направлении — из тканей в легкие для выдоха. В эритроцитах, которым отводится эта важная роль, кислород транспортируется гемоглобином, железосодержащим белком, который также придает клетке характерный красный цвет.

 

ВАЖНО ЗНАТЬ:

Чаще всего анемия носит хронический характер. Это означает, что потеря эритроцитов или гемоглобина является умеренной и может быть частично компенсирована организмом, поэтому последствия не являются существенными. Таким образом, дефицит железа вначале часто упускается из виду.

 

КАК ОПРЕДЕЛИТЬ АНЕМИЮ?

• Нужно сделать анализ крови — образец крови, взятый из вены в лаборатории, который называется общий анализ крови. Он предоставляет информацию о количестве различных клеток крови и гемоглобина, а также о других показателях, которые могут помочь врачу определить направление, в котором следует искать причину анемии.

• Существуют также так называемые методы экспресс-диагностики, при которых небольшое количество гемоглобина можно измерить менее чем за одну минуту, нанеся небольшое количество крови из пальца на тест-полоску с помощью специального устройства, которое сейчас доступно в большинстве практик семейных врачей. На практике семейных врачей наиболее распространена железодефицитная анемия. Она возникает, когда организму не хватает основного источника гемоглобина — железа. Железодефицитная анемия возникает либо из-за недостаточного потребления железа, либо при возникновении осложнений.

ПРИЗНАКИ НЕДОСТАТКА ЖЕЛЕЗА. ЕСЛИ ВЫ ЗАМЕТИЛИ КАКОЙ-ЛИБО ИЗ НИХ, НУЖНО ОБЯЗАТЕЛЬНО ОБРАТИТЬСЯ К ВРАЧУ, ЧТОБЫ ВОВРЕМЯ ВЫЯСНИТЬ ПРИЧИНУ

• длительная усталость;

• сонливость;

• бледность;

• слабость;

• головокружение;

• подавленное настроение;

• ломкость ногтей и волос;

• у женщин нередки расстройства  менструальные цикла.

 

СЛЕДУЕТ СОБЛЮДАТЬ!

К сожалению, женщины чаще страдают от железодефицитной анемии, потому что она может быть вызвана ежемесячной менструацией, во время которой происходит усиленная кровопотеря, что приводит к истощению запасов железа в организме. Женщины должны обсудить эти вопросы со своим гинекологом или семейным врачом! Если натуральных источников железа — мяса, особенно говядины или телятины, печени, яичного желтка, абрикосов, гранатов и гранатового сока, бобовых, шпината - недостаточно, врач обычно рекомендует препараты железа. Существующая анемия обычно не компенсируется диетой и требует лечения. Лечение анемии требует терпения и времени, так как в среднем это занимает 4-6 месяцев. Обычно лечение начинают с так называемых пероральных средств (таблетки, капсулы, сиропы). Внутривенное введение железа эффективно и требует от 10 до 20 инъекций. Длительное, хотя и умеренное, голодание наносит серьезный ущерб клеткам организма, и они не в состоянии правильно выполнять свои функции.

 

АНЕМИЯ ОБЫЧНО ВОЗНИКАЕТ, ЕСЛИ:

• повышенное разрушение эритроцитов;

• недостаточное производство эритроцитов;

• происходит потеря крови.

 

 

Семейный врач Дарта Микелсоне, Capital Clinic Riga и эндокринолог Гита Эрта

Выявлена взаимосвязь старения с уровнем железа в крови

Железо играет в организме человека очень важную роль. Оно входит в состав гемоглобина – белка, отвечающего за захват кислорода эритроцитами. Эти красные кровяные тельца раздают кислород тканям и забирают у них углекислый газ.

При нехватке железа возникает анемия (в народе именуемая малокровием). Человек из-за нехватки кислорода начинает чувствовать себя вялым, раздражительным, быстро утомляется и даже может терять сознание.

Но, как выяснилось, в случае с железом также актуально правило “Хорошего понемножку”. Об этом свидетельствуют результаты исследования, проведённого учёными Шотландии и Германии.
Изначально они ставили себе целью выяснить, какие гены могут быть связаны с более долгой и здоровой жизнью. Для этого ими были проанализированы три общедоступных набора геномных данных, охватывающих информацию о более чем миллионе человек.

В итоге учёные выявили 10 областей генома, связанных с увеличением продолжительности жизни. К слову, половина из них была обнаружена впервые. Но самое удивительное, что многие из них были связаны с метаболизмом железа. В итоге исследователи выдвинули гипотезу, что нарушения переработки организмом железа приводит к появлению многих возрастных заболеваний.

Этих нарушений недостаточно, чтобы вызвать какие-то серьёзные проблемы со здоровьем (например гемохроматоз). Поэтому люди их не замечают, а медики, соотвественно, никак не лечат. Однако мало по малу, оказывая накопительный эффект, ненормально большое содержание железа в те или иных органах может приводить к возникновению таких, казалось бы, типично старческих заболеваний, как артрит, диабет, атеросклероз, деменция и болезни сердца… Всё это вызывает постепенную дегенерацию организма.

«Мы очень взволнованы этими результатами, так как они убедительно свидетельствуют о том, что высокий уровень железа в крови сокращает здоровые годы жизни, а контроль над ним может предотвратить возрастные повреждения”, – отмечает в пресс-релизе Университета Эдинбурга соавтор исследования Пол Тиммерс (Paul Timmers).

Результаты данного исследования также могут объяснить, почему большое количество богатого железом красного мяса в рационе может быть связано с деструктивными возрастными изменениями.

Плохие новости для любителей стейков и сочных отбивных…

К слову, многие нейродегенеративные заболевания, например, болезнь Альцгеймера, связаны с аномально высоким уровнем железа в мозге. Медики уже ищут способы, как бы его оттуда вывести.

Результаты масштабного метаанализа опубликовал журнал Nature Communications.

А пока учёные ищут способы, как добавить не только годы жизни, но и жизни – годам, можно прочесть материал Вести.Ru о том, как учёные омолодили мозг старых и малоподвижных мышей при помощи всего одного белка. Также мы рассказывали об исследованиях, показавших, какие продукты лучше пореже включать в свой рацион, а какие, наоборот, почаще использовать в меню.

Показатели клинического анализа крови — Лаборатория KDL

Гемоглобин (Hb)– один из главных показателей общего анализа крови.  Снижение концентрации гемоглобина довольно частое явление, которое можно встретить в любом возрасте. Именно гемоглобин придает крови такой красный цвет. А необходим он нам для доставки кислорода из легких в наши органы – мозг, сердце, мышцы и другие. Поэтому, если у вас есть одышка уже при незначительной физической нагрузке, постоянная слабость, апатия — стоит обратить внимание именно на этот на показатель. В последнее время врачи рекомендуют думать о возможной анемии уже при гемоглобине ниже 120 г/л у женщин, а у мужчин ниже 130 г/л.

Эритроциты (RBC) – показатель числа эритроцитов, измеряется в количестве клеток на литр крови. Это самый многочисленный тип клеток. Главная задача эритроцитов — нести в себе гемоглобин. Если снижается количество эритроцитов, например, из-за дефицита витамина В12 или фолиевой кислоты (а именно эти витамины нужны для синтеза этих клеток), то гемоглобина в крови также будет не хватать, даже при хорошем запасе железа (ферритина).

Гематокрит (HCT) — объем всех клеток крови, % объемного содержания клеток в крови.  При повышении гематокрита за черту 50% риск тромбоза из-за сгущения крови возрастает. В гематологических анализаторах это расчетный показатель т.е. прямым образом на него влияют количество эритроцитов и их средний объем.

Средний объем эритроцитов (MCV) — MCV может быть низким (при микроцитарной анемии), нормальным (при нормоцитарной анемии) или высоким (при макроцитарной анемии). Маленькие эритроциты (микроцитоз) – является распространенным лабораторным нарушением, которое является классическим признаком дефицита железа или талассемии. По мере прогрессирования анемии новые эритроциты становятся все меньше и меньше, поэтому показатель MCV может служить маркером давности анемии. При ранней железодефицитной анемии MCV может быть нормальным, поскольку измеренное MCV отражает объем клеток, продуцированных за предшествующие 120 дней (срок жизни эритроцитов). Для диагностики скрытого дефицита железа врач может назначить вам анализ на ферритин. Анемия возникает, так как без молекулы железа костный мозг не может построить молекулу гемоглобина.

Среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH) –довольно стабильная величина, которая не зависит от возраста. Этот индекс пришел на смену устаревшему цветовому показателю (ЦП). Снижение MCH также говорит о нехватке железа. Повышение может быть признаком гиперхромной анемии.

Средняя концентрация гемоглобина в эритроците (MCHC). Повышение MCHC при сниженном MCV может предполагать наследственный микросфероцитоз – заболевание при котором наблюдается повышенное разрушение эритроцитов и может быть желтушность.

Ширина распределения эритроцитов по объему (RDW) — показатель анизоцитоза (разного размера эритроцитов). До появления гематологических анализаторов гетерогенность размера эритроцитов исторически определялась качественным исследованием мазков периферической крови. RDW указывает насколько сильно эритроциты различаются по размеру. Увеличивается при дефиците железа, фолиевой кислоты или витамина В12.

Тромбоциты (PLT) — самые маленькие клетки крови, но не менее важные чем эритроциты и лейкоциты. Необходимы они нам для свертывания крови. При их снижении в анализе ниже 30  самопроизвольно появляются на коже синяки, так проявляется повышенная кровоточивость. При повышении количества тромбоцитов в первую очередь надо исключать железодефицитную анемию и воспалительную реакцию (сделать анализ на С-реактивный белок).

MPV – средний объем тромбоцитов. Значение MPV повышается в период активного производства тромбоцитов. А уменьшение объема тромбоцитов говорит о возможных проблемах с костным мозгом. На показатель MPV стоит обращать внимание только при снижении количества тромбоцитов и отсутствии агрегации.

PCT – тромбокрит, или % объема всех тромбоцитов в крови. Чем выше тромбокрит, тем больше риск тромбоза.

PDW —  ширина распределения тромбоцитов по объему. PDW также как и MPV используется для диагностики причины снижения тромбоцитов.

Лейкоциты – самый главный показатель нашей иммунной системы. Снижение числа лейкоцитов может быть связано с вирусными инфекциями, токсическим воздействием на организм, приемом некоторых лекарств. Увеличение количества лейкоцитов может говорить об воспалительной реакции, острой инфекции, лейкозе.  В этом случае особое внимание нужно обратить на лейкоцитарную формулу, то есть сделать клинический анализ крови с лейкоформулой.

Поделиться статьей:

Остались вопросы?

Структурно-функциональные отношения гемоглобинов человека

Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006 июл; 19 (3): 239–245.

От отделения патологии Медицинского центра Университета Бейлора, Даллас, Техас.

Автор, ответственный за переписку.

Автор, ответственный за переписку: Ален Дж. Маренго-Роу, доктор медицины, отделение патологии, Медицинский центр Университета Бейлора, 3500 Гастон-авеню, Даллас, Техас, 75246.

Авторские права © 2006, Медицинский центр Университета Бейлора ЧВК.

Abstract

В 1949 году Полинг и его сотрудники показали, что серповидноклеточный гемоглобин (HbS) принадлежит к аномальным молекулярным видам. В 1958 году Ингрэм, который использовал двумерную систему электрофореза и хроматографии для расщепления молекулы гемоглобина на смесь более мелких пептидов, определил молекулярный дефект в HbS, показав, что он отличается от нормального взрослого гемоглобина только одним пептидом. С тех пор было описано более 200 вариантов и аномальных гемоглобинов.Кроме того, построение атомной модели молекулы гемоглобина на основе рентгеновского анализа с высоким разрешением, проведенного доктором Максом Перуцем из Кембриджа, позволило изучить стереохимическую роль аминокислотных остатков, которые были заменены, удалены, или добавлен в каждый из вариантов гемоглобина. Некоторые варианты были связаны с клиническими состояниями. Демонстрация молекулярной основы болезни стала важным поворотным моментом в медицине. Новый модифицированный гемоглобин, полученный из крови крокодила, с заметно сниженным сродством к кислороду и увеличенной доставкой кислорода к тканям, указывает путь для будущих достижений в медицине.

Гемоглобин сыграл выдающуюся роль в истории биологии, химии и медицины. Эта статья, написанная в первую очередь для врачей, представляет собой краткое изложение сложных проблем, связанных с аномальными гемоглобинами. Талассемии намеренно опущены и будут представлены в отдельной публикации.

Гемоглобин — это двусторонний респираторный переносчик, доставляющий кислород от легких к тканям и способствующий обратному переносу углекислого газа. В артериальном кровообращении гемоглобин имеет высокое сродство к кислороду и низкое сродство к углекислому газу, органическим фосфатам, ионам водорода и хлора.В венозном кровообращении это относительное сродство противоположно. Чтобы подчеркнуть эти замечательные свойства, Жак Моно присвоил гемоглобину титул «почетного фермента». Если мы назовем гем его активным центром, кислород — его субстратом, а ионы водорода — его ингибиторами, то гемоглобин имитирует свойства фермента. Таким образом, стало очевидным, что выяснение свойств гемоглобина необходимо для понимания механизма функции гемоглобина в том, что касается физиологии дыхания.

В 1937 году доктор Г.С. Адэр дал доктору Максу Перуцу кристаллы конского гемоглобина (личное сообщение Макс Перуц, 1966). Это положило начало доктору Перуцу на пути, который привел к выяснению структуры гемоглобина (1). За эту работу он был удостоен Нобелевской премии по химии в 1962 году.

В 1957 году Ингрэм продемонстрировал, что серповидноклеточная анемия вызывается заменой одного из 287 аминокислотных остатков в половинной молекуле гемоглобина (2). Это открытие облегчило понимание болезни на молекулярном уровне, поскольку впервые было показано, что точечная мутация в структурном гене вызывает замену одной аминокислоты в белке, контролируемом этим геном.Более того, накопление гена серповидных клеток в малярийных регионах мира стало убедительной иллюстрацией эволюции путем естественного отбора (3). Люди с серповидно-клеточной характеристикой (HbA / S) имеют избирательное преимущество перед нормальными людьми, когда они заражаются малярией falciparum, потому что количество паразитов остается низким и предотвращается смертельная церебральная малярия.

На сегодняшний день описано более 200 вариантов гемоглобина. Термин «вариант», а не «аномальный» является предпочтительным, потому что большинство гемоглобинов не связаны с заболеванием.Покойный профессор Херман Леманн из Кембриджского университета в Англии и его «мушкетеры» в разных частях света были ответственны за открытие многих из этих вариантов. Более того, по мере накопления знаний стало очевидным, что взаимосвязь между структурой и функцией различных гемоглобинов в стереохимических терминах может быть связана с клинической симптоматологией (4, 5).

СТРУКТУРА ГЕМОГЛОБИНА

Гемоглобин состоит из четырех субъединиц, каждая из которых имеет одну полипептидную цепь и одну группу гема (рисунок) .Все гемоглобины несут один и тот же протопорфирин IX группы простетического гема, связанный с полипептидной цепью из 141 (альфа) и 146 (бета) аминокислотных остатков. Ион двухвалентного железа гема связан с N гистидина. Порфириновое кольцо вклинивается в карман фенилаланином его полипептидной цепи. Сами полипептидные цепи взрослого гемоглобина бывают двух видов, известных как альфа- и бета-цепи, одинаковых по длине, но различающихся по аминокислотной последовательности. Альфа-цепь всех гемоглобинов человека, эмбриональных и взрослых, одинакова.Не-альфа-цепи включают бета-цепь нормального взрослого гемоглобина (α 2 β 2 ), гамма-цепь гемоглобина плода (α 2 β 2 ) и дельта-цепь HbA . 2. В некоторых вариантах гамма-гены дублируются, давая начало двум видам гамма-цепей.

Модель молекулы гемоглобина. Две идентичные белые (альфа) полипептидные цепи и две идентичные черные (бета) полипептидные цепи образуют полную молекулу. Козы показаны в виде дисков.O 2 отмечает место связывания кислорода. Перепечатано любезно доктором Максом Перуцем.

Кислород обратимо связывается с атомом двухвалентного железа в каждой гемовой группе. Группа гема, которая стала связанной с кислородом, изменяется в зависимости от парциального давления кислорода. Сигмовидная форма кривой кислородного равновесия показывает, что существует кооперативное взаимодействие между сайтами связывания кислорода. Следовательно, по мере оксигенации облегчается комбинация с другими молекулами кислорода. Кривая кислородного равновесия (или диссоциации) не является линейной, а имеет S-образную форму и варьируется в зависимости от окружающей среды и видов (рисунок) .При парциальном давлении кислорода 100 мм рт. Ст. Гемоглобин в эритроците полностью насыщается кислородом. Кривая диссоциации строится как процент насыщения кислородом от парциального давления.

Схематическое изображение кривых кислородного равновесия ушастого червя, человека и гемоглобина Scuba. Воздействие ионов водорода, 2, 3-бисфосфоглицерата и диоксида углерода (H + + BPG + CO 2 ) должно способствовать сдвигу вправо. Если бы у человека был гемоглобин ушного червя (сдвиг влево), он бы умер от аноксии.

Структура гемоглобина широко изучена с помощью рентгеноструктурного анализа (6). Расположение субъединиц, известное как четвертичная структура, различается для оксигемоглобина и дезоксигемоглобина.

В гемоглобине человека соответствие между полипептидными цепями имеет решающее значение, потому что зазор между двумя полипептидными цепями в молекуле гемоглобина становится меньше, когда молекулы кислорода присоединяются к атомам двухвалентного железа. Макс Перуц сравнил это с молекулярной формой парадоксального дыхания: в отличие от легких, молекула гемоглобина сжимается, когда кислород входит, и расширяется, когда кислород выходит.

Другие соединения, кроме кислорода, такие как оксид азота и монооксид углерода, также могут соединяться с атомом железа гемоглобина. Окись углерода прикрепляется к атому двухвалентного железа прочнее, чем кислород. Когда образуется карбоксигемоглобин, кислород не может ни в какой степени замещать монооксид углерода. Это составляет молекулярную основу отравления угольным газом.

В организме адекватность кислородной транспортной системы зависит от адекватности оксигенации крови в легких, скорости и распределения кровотока, способности крови переносить кислород (концентрация гемоглобина) и сродства гемоглобин для кислорода, чтобы обеспечить разгрузку кислорода в периферических капиллярах.Следовательно, доступность кислорода для организма может быть изменена отклонениями на любом этапе этого физиологического пути. В этой статье будет рассмотрена только роль сродства гемоглобина к кислороду, поскольку обсуждаются вариантные формы гемоглобина.

Серповидный гемоглобин

Серповидный гемоглобин (HbS) существует в организме человека на протяжении тысяч лет. Доктор Конотей-Ахулу, врач из Ганы, сообщает, что среди западноафриканских племен определенные названия были присвоены клиническим синдромам, идентифицируемым как серповидно-клеточная анемия (7).Однако серповидные клетки были впервые описаны в периферической крови пациента с анемией из Вест-Индии чикагским врачом Робертом Херриком в 1910 году (8). В то время как гомозиготная серповидноклеточная анемия является наиболее распространенной и тяжелой формой серповидно-клеточной анемии (SCD), другие серповидные заболевания, сочетающие HbS с бета- или альфа-талассемией, гемоглобин C, гемоглобин D и другие гемоглобины имеют схожую патофизиологию с общими, а также различительными Клинические особенности.

HbS является результатом мутации одной пары оснований в гене бета-глобиновой цепи взрослого гемоглобина.Замена аденина на тимин в шестом кодоне заменяет глутаминовую кислоту валином в шестой аминокислотной позиции бета-глобиновой цепи (9, 10). Эта замена дает электрофоретически отличный гемоглобин, описанный Линусом Полингом в 1949 году (11). В деоксигенированной форме HbS бета-6 валин оказывается похороненным в гидрофобном кармане на соседней цепи бета-глобина, соединяя молекулы вместе с образованием нерастворимых полимеров (9). В достаточной концентрации эти нерастворимые полимеры приводят к классической серповидной морфологии.Этот процесс вызывает серьезное повреждение мембраны эритроцитов. Затем серые эритроциты могут агрегироваться и вызывать обструкцию микрососудов. Кроме того, эти аномальные эритроциты прикрепляются к эндотелиальным клеткам (12) и могут взаимодействовать с различными цитокинами (13).

В основе патологии ВСС лежит процесс микротромбоза и микроэмболизации. Окклюзия микрососудов серповидными эритроцитами вызывает болезненные кризы, приапизм, легочную эмболию и остеонекроз и в конечном итоге повреждает все системы органов, включая сетчатку, селезенку, печень и почки.Многие пациенты с ВСС имеют гематокрит от 20% до 35% и хронический ретикулоцитоз. Клинические симптомы могут быть спровоцированы лихорадкой, инфекцией, чрезмерными физическими упражнениями, перепадами температуры, гипоксией и гипертоническими растворами. Клиническая тяжесть испытываемых симптомов связана с концентрацией HbS в красных кровяных тельцах и экспрессией других гемоглобинов, эндотелиальных факторов, оксида азота и других факторов. Кроме того, пациенты с ВСС имеют более высокую долю плотных дегидратированных эритроцитов (14).

Примерно у 11% пациентов с ВСС в возрасте до 20 лет инсульт возникает из-за стенозирующего поражения черепной артерии, что подтверждается транскраниальной допплеровской ультрасонографией. Регулярная программа переливания крови, направленная на сокращение популяции серповидных клеток до <50%, предотвращает около 90% случаев инсульта. К сожалению, высокий риск повторного инсульта после переливания прекращается (15).

Поверхность HbS состоит в основном из гидрофильных боковых цепей аминокислот вместе с некоторыми более мелкими гидрофобными боковыми цепями.Поскольку взрослый гемоглобин присутствует в эритроцитах в очень высокой концентрации и, тем не менее, кажется, что он остается свободным от агрегации на всех уровнях насыщения кислородом, аминокислоты на поверхности молекулы должны быть расположены так, чтобы избежать притяжения между соседними молекулами. . Из большинства вариантов гемоглобина с поверхностными аминокислотными заменами только меньшая часть связана с какими-либо значительными клиническими отклонениями. За исключением HbS, ни один из наиболее распространенных гемоглобинов, обнаруживаемых в гомозиготном состоянии, таких как гемоглобины C, D и E, не связан с каким-либо большим отклонением от нормы, чем легкая анемия.Таким образом, поверхность гемоглобина А способна приспосабливаться к различным изменениям аминокислот без изменения его структуры или функции (16).

Замена валина на глутаминовую кислоту очень слабо влияет на оксигенированную форму HbS (17). Однако, когда концентрация деоксигенированного HbS становится достаточно высокой, его свойства заметно отличаются от свойств деоксигенированного гемоглобина А, вызывая образование нерастворимых волокон и пучков, которые искажают эритроцит в форме серпа.

С момента открытия HbS клиническая симптоматика и связанная с ней патофизиология SCD постепенно выяснялись (18). ВСС характеризуется анемией и четырьмя типами кризов: болезненным (вазокклюзионным), секвестративным, гемолитическим и апластическим. Повреждение мембраны эритроцитов приводит к снижению выживаемости клеток и хронической гемолитической анемии. Если это достаточно серьезное повреждение, это увеличивает риск образования билирубиновых камней в желчном пузыре, инсульта и сердечной недостаточности. Кроме того, анемия усугубляется механическим сопротивлением кровотоку, вызванным серповидными эритроцитами, что приводит к широко распространенным вазоокклюзионным осложнениям.Интересно, что анемия в некоторой степени может защищать от вазоокклюзионных осложнений, поскольку она сдерживает увеличение вязкости, связанное с серповидностью в микроциркуляции. Следовательно, разумная обменная трансфузионная терапия и переливание крови показаны для предотвращения болевых кризов, инсульта, легочной гипертензии и других связанных состояний (19).

Переливание крови не только увеличивает способность крови переносить кислород, но также снижает процент клеток, способных к серповидному поражению.Рекомендуется проводить переливание крови фенотипически подобранной, лейко-сниженной, серповидно-отрицательной крови, чтобы достичь посттрансфузионного гематокрита около 36%. (20). Осложнения переливания хорошо известны и включают алло- и аутоиммунизацию, перегрузку железом и передачу инфекционных заболеваний, таких как гепатит и ВИЧ. Кроме того, значительному числу пациентов с серповидно-клеточной анемией во всем мире была успешно проведена трансплантация костного мозга (21).Только избранные пациенты имеют право на процедуру. Даже тогда трансплантация костного мозга была связана со смертностью от 5% до 10%, в основном от болезни «трансплантат против хозяина».

Другой подход к уменьшению эффекта образования полимера HbS заключался в увеличении выработки гемоглобина плода (HbF). Посредством популяционных и клинических наблюдений давно признано, что более высокие уровни HbF в крови коррелируют с меньшим количеством клинических проявлений ВСС. Фармакологические манипуляции с HbF в терапии серповидных заболеваний предлагались с середины 1950-х годов.На сегодняшний день было опробовано несколько агентов, но самым безопасным и эффективным оказалось гидроксимочевина (22). Механизм увеличения продукции HbF гидроксимочевиной до конца не изучен. Кроме того, недавние исследования показали, что гидроксимочевина способствует выработке азотной кислоты, мощного фактора релаксации эндотелия (23).

Многочисленные воспалительные маркеры, связанные с эндотелиальными поверхностями и лейкоцитами, повышены при SCD, включая C-реактивный белок. Исходное количество гранулоцитов часто увеличивается.Сам лейкоцитоз является фактором риска повышенной смертности (24). Наконец, ламинин, составляющая эндотелиального матрикса, который связывается с лютеранским антигеном на эритроцитах, экспрессируется на серповидных эритроцитах в большем количестве, чем на нормальных эритроцитах (25).

Почти каждый аспект гемостаза, связанный с гиперкоагуляцией, был описан в SCD (26). Однако неизвестно, является ли гиперкоагуляция причиной или результатом вазоокклюзии. Тромбоцитоз возникает из-за гипосплени, а агрегация тромбоцитов увеличивается (27).Могут быть повышены антифосфолипидные антитела, а уровни протеинов C и S снижены (28). Также могут быть обнаружены высокие уровни фактора фон Виллебранда и фактора VIII (29). Терапевтические испытания гепаринов, кумадина и антиагрегантов были ограничены, что не дало окончательной информации, но они продолжаются.

ГЕМОГЛОБИНЫ С ИЗМЕНЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КИСЛОРОДА

Нагрузку гемоглобина и разгрузку кислорода можно выразить кривой диссоциации кислорода. Физиологические последствия аномальных гемоглобинов зависят от сродства к кислороду, которое определяет точку 50% насыщения (p50).Кривая диссоциации кислорода нормального гемоглобина представляет собой реакцию гемоглобина с кислородом, модифицированную ионами водорода (эффект Бора) и 2,3-бисфосфоглицератом (BPG) (30, 31). Сродство гемоглобина к кислороду увеличивается с понижением температуры и уменьшается с повышением pH и 2,3-BPG. Следовательно, красные кровяные тельца, содержащие такой аномальный гемоглобин, могут иметь аномальную кривую диссоциации кислорода из-за 1) внутренней аномалии диссоциации гемоглобина и кислорода, 2) измененного взаимодействия гемоглобина с БПГ, 3) измененного эффекта Бора или 4) комбинация любого или всего вышеперечисленного.Принято говорить о смещении кривой диссоциации кислорода влево (повышенное сродство к кислороду) или вправо (снижение сродства к кислороду).

Повышенное сродство к кислороду

Были описаны некоторые гемоглобины, у которых связанные клинические проявления могут быть приписаны повышенному сродству к кислороду (Таблица) . Гемоглобины с высоким сродством легче связывают кислород и доставляют меньше кислорода к тканям.

Таблица 1

Примеры гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду

48 Hb10148 Bethesda 9010 (Tyr → His) и другие Jensen
Гемоглобин Замена Затронутый сайт в молекуле p50 Ссылка
Chesape α 1 β 2 контакт 19.0 Charache et al, 1966 (32)
Hb J Capetown α92 (Arg → Gln) α 1 β 2 контакт Botha et al, 1966 (33)
Hb Yakima β99 (Asp → His) α 1 β 2 контакт 12.0 Jones et al, 1967 (34)
Hb Brigham

(Pro

) Leu) α 1 β 2 контакт 19.6 Lokich et al, 1973 (35)
Hb Rainer β145 (Tyr → Cys) C-конец 12,9 Adamson et al, 1969 (36)
C-концевой 12,8 Bunn et al, 1972 (37)
Hb Syracuse β143 (His → Pro) BPG β контакт 11,0 , 1975 (38)

Некоторые гемоглобины с повышенным сродством к кислороду имеют замены, влияющие на контакт тетрамера α 1 β 2 .Другие имеют замены, включающие С-концевые остатки бета-цепи или сайтов связывания BPG. Все эти замены благоприятствуют оксигенированной конформации и вызывают сдвиг кривой диссоциации кислорода влево, что отражает повышенное сродство крови к кислороду. Следовательно, красные клетки таких людей отдают тканям меньше кислорода. Относительная аноксия увеличивает выработку эритропоэтина и вызывает полицитемию.

Большинство аномальных гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду проявляются, вызывая полицитемию у носителя.Повышенное сродство к кислороду снижает доставку кислорода тканям, вызывая увеличение секреции эритропоэтина и массы эритроцитов. Возможность аномального гемоглобина с высоким сродством к кислороду следует учитывать у тех атипичных пациентов с полицитемией, у которых количество лейкоцитов и тромбоцитов не повышено, а спленомегалия отсутствует. Важность постановки правильного диагноза заключается в основном в защите пациента от химиотерапевтического лечения полицитемии. Члены семьи должны быть проинформированы о том, что их дети могут пострадать.Ожидаемая продолжительность жизни пораженных людей в основном нормальная, и у большинства пациентов симптомы отсутствуют. Однако, если у таких пациентов появляются симптомы и их гематокрит повышается до 60%, то для снижения вязкости крови может потребоваться флеботомия.

Пониженное сродство к кислороду

Сообщалось только о небольшом количестве аномальных гемоглобинов, в которых пониженное сродство к кислороду является единственной аномалией (Таблица) . Из-за повышенной доставки кислорода в результате низкого сродства к кислороду можно было ожидать, что ответ эритропоэтина будет снижен, и эти варианты будут связаны с легкой анемией.Хотя этот ответ наблюдается в большинстве этих вариантов, у носителей Hb Kansas это не так. У Hb Kansas сродство к кислороду настолько низкое, что даже при нормальном давлении кислорода в артериальной крови десатурация достаточна, чтобы вызвать клинический цианоз. Возможность низкоаффинного гемоглобина следует учитывать у пациентов с низким гематокритом или цианозом, у которых после обследования не было выявлено других причин. Р50 обычно повышен. Несмотря на эти данные, после постановки правильного диагноза пациентам обычно не требуется специального лечения.

Таблица 2

Примеры гемоглобинов с пониженным сродством к кислороду

Гемоглобин Замещение p50 Ссылка
Hb108 Kansas 9010r2 9010r2 и др., 1961 (39)
Hb Yoshizuka β108 (Asn → Asp) Имамура и др., 1969 (40)
Hb Agenogi β1090 ( β1090) ↑ Imai et al, 1970 (41)

НЕСТАБИЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ

На молекулярном уровне, учитывая трехмерную модель молекулы гемоглобина, кажется, что стабильность тетрамера гемоглобина зависит от как внутреннее молекулярное расположение неполярных аминокислот, так и стабильность больших контактов α1β1.Эти свойства служат для удержания четырех цепей вместе. У большинства нестабильных гемоглобинов нарушено одно или несколько из этих свойств.

Нестабильные гемоглобины — это гемоглобины, которые из-за природы замены, делеции или вставки аминокислот (таблица) , как правило, подвергаются спонтанному окислению в эритроцитах и ​​осаждаются с образованием нерастворимых включений, называемых тельцами Хайнца. Их наличие приводит к так называемой врожденной гемолитической анемии тела Хайнца.У большинства пациентов с этим заболеванием обнаруживается несфероцитарная гемолитическая анемия. Анемия усугубляется инфекциями и окислительными препаратами, такими как сульфаниламиды, пиридий и противомалярийные препараты. Следует помнить, что нормальные эритроциты подвергаются постоянному физическому стрессу и должны иметь возможность деформироваться в артериолах, чтобы проходить через микроциркуляцию. Нерастворимые тельца Хайнца вырываются из эритроцитов во время прохождения в микроциркуляции селезенки, диаметр которой составляет ≤3 мкм (47).В таких обстоятельствах тельца Хайнца вырываются из эритроцитов вместе с некоторой мембраной, что приводит к присутствию «укусов» в периферическом мазке. Другие нарушения, такие как изменения K + и Ca ++ , являются вторичными по отношению к физическому ущербу, причиненному телами Хайнца.

Таблица 3

Примеры нестабильных гемоглобинов

Гемоглобин Замена Ссылка
Hb Köln β9810 (et al.
Hb Hammersmith β42 (Phe → Ser) Dacie et al, 1967 (43)
Hb Bristol β67 (Val → Asp) Sakuragawa et al, 1984 (44) Hb Gun Hill β91 → 95 удален Murari et al, 1977 (45)
Hb Montreal β73 → 75 делеция, вставка Plaseska et al, 1991 (46)

Первый сообщение о ребенке с идиопатической врожденной несфероцитарной гемолитической анемией, связанной с цианозом и спленомегалией, приписывается Кэти (48).Пациент был маленьким мальчиком. Его селезенка была удалена, и несколько месяцев спустя было обнаружено, что красные тельца содержат многочисленные тельца Хайнца. В 1966 году Каррелл и др. Описали аминокислотную замену, приводящую к образованию нестабильного гемоглобина (Hb Köln), как причину анемии (42).

Клинические данные у пациентов, страдающих нестабильным гемоглобином, включают желтуху новорожденных, анемию, цианоз, пигментурию, спленомегалию и непереносимость лекарств. Тяжесть заболевания во многом зависит от степени нестабильности аномальных гемоглобинов.Нарушение четко выражено у гетерозигот, и кажется вероятным, что при большинстве замен или делеций гомозиготность будет летальной. Тела Хайнца обычно не видны, пока не будет удалена селезенка; их можно обнаружить в периферическом мазке при наджизненном окрашивании. Нестабильные гемоглобины обнаруживаются по их осаждению в изопропаноле или после нагревания до 50 ° C. HbA 2 и HbF могут быть увеличены. Электрофорез гемоглобина показывает, что большинство нестабильных гемоглобинов мигрируют подобно HbA или HbS.Полная характеристика включает секвенирование аминокислот, клонирование и секвенирование генов.

Уже не в первый раз наблюдения за пациентами, страдающими определенным отклонением от нормы гемоглобина, послужили стимулом для фундаментальной научной работы.

ГЕМОГЛОБИН M И МЕТЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Чтобы гемоглобин мог соединиться с кислородом, его атомы железа должны находиться в двухвалентном состоянии. Если происходит окисление (или деэлектронизация) молекулы гемоглобина, двухвалентное железо превращается в трехвалентное железо и образуется метгемоглобин.Метгемоглобин бесполезен как респираторный пигмент. Каждый день около 1% от общей концентрации циркулирующего гемоглобина превращается в метгемоглобин. Само железо прикреплено на одной стороне «гемового кармана» к аминокислотному остатку гистидина — проксимальному гистидину. Другой гистидин находится на другой стороне кармана. Этот второй гистидин не связан напрямую с атомом железа и называется дистальным гистидином. Обычно кислород может свободно перемещаться между дистальным гистидином и атомом двухвалентного железа во время оксигенации и деоксигенации (рисунок) .У нормального человека существует баланс между спонтанным процессом образования метгемоглобина и рядом защитных механизмов, которые снова превращают пигмент в гемоглобин.

Схематическое изображение гемового кармана, образованного аминокислотами. Оксигенация может происходить только между гистидином, не связанным с гемом, и железом.

Метгемоглобинемия может быть вызвана приемом нитритов и нитробензолов, дефицитом ферментов, таких как метгемоглобинредуктаза или диафораза, а также некоторыми аномальными гемоглобинами.В 1948 году Хёрляйн и Вебер (49) описали немецкую семью, некоторые члены которой были цианотичными с рождения, и обнаружили, что аномалия связана с глобином, а не с гемом. Гемоглобин M впоследствии был признан прекрасным примером молекулярной аномалии. Все такие аномальные гемоглобины, вместе называемые гемоглобином M, имеют аминокислотные замены, включающие либо сами гистидилы, либо аминокислоты, выстилающие гемовый карман (Таблица) . Носители гемоглобина М часто цианотичны и страдают анемией.Анемия более значительна, чем предполагает уровень гемоглобина, потому что около 25% циркулирующего гемоглобина находится в форме железа и, следовательно, не функционирует. Не существует эффективного лечения цианоза у пациентов с гемоглобином M.

Таблица 4

Примеры вариантов гемоглобина M

Boston и др.
Гемоглобин Замена Клиническая картина Ссылка
α58 (His → Tyr) Цианоз при рождении Джеральд и Эфрон, 1961 (50)
HbM Saskatoon β63 (His → Tyr) Цианоз Ставем (1972) )
HbM Iwate α87 (His → Tyr) Цианоз при рождении Hayashi et al, 1966 (52)
HbM Hyde Park β92 (His → Tyr Cyanosis Hutt et al, 1998 (53)
HbFM Fort Ripley α92 (His → Tyr) Цианоз при рождении Hain et al, 1994 (54)

PO НЕОБХОДИМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ В ИССЛЕДОВАНИИ ГЕМОГЛОБИНА

Хорошо известно, что крокодилы убивают свою жертву, топя ее.Крокодилы способны оставаться под водой, не всплывая, чтобы дышать более часа. Было показано, что, когда крокодилы задерживают дыхание, ионы бикарбоната, конечный продукт дыхания, накапливаются и заметно снижают сродство их гемоглобина к кислороду. Это высвобождает в ткани большую часть связанного с гемоглобином кислорода (55). Следовательно, кислородное сродство гемоглобина крокодила заметно снижается физиологической концентрацией углекислого газа. Образовавшиеся таким образом ионы бикарбоната связываются с дезоксигемоглобином и способствуют отказу от кислорода (рисунок).

Идентичность аминокислотной последовательности гемоглобина крокодила и человека составляет 68% для альфа-субъединицы и 51% для бета-субъединицы. В крокодиловом гемоглобине аминокислотные остатки, участвующие в связывании бикарбонат-иона, расположены в контакте α 1 β 2 . Это соединение действует как гибкий сустав во время дыхания гемоглобина.

В сотрудничестве с Осакским университетом в Японии Джереми Тейм из лаборатории молекулярной биологии MRC в Кембридже, Англия, смог трансплантировать этот уникальный аллостерический эффект от нильского крокодила (Crocodylus niloticus) в гемоглобин человека, заменив в общей сложности 12 аминокислот в критических положениях в альфа- и бета-цепях.Этот новый модифицированный гемоглобин получил название Hb Scuba (56). Клиническое значение этой работы для медицины переливания крови ошеломляет!

Благодарность

Я глубоко благодарен покойным доктору Максу Перуцу и профессору Герману Леману, которые первыми стимулировали мой интерес к гемоглобинопатиям, а также различным командирам Королевских ВВС и Специальной воздушной службы за большую помощь. Кроме того, я хотел бы поблагодарить Кэти Сайперт (урожденная Мартин) за ее терпение и стойкость секретаря.

Ссылки

1. Perutz MF, Rossmann MG, Cullis MG, Muirhead H, Will G, North ACT Структура гемоглобина. Трехмерный синтез Фурье с разрешением 5,5 Å, полученный с помощью рентгеноструктурного анализа. Природа. 1960; (185): 416–422. [PubMed] [Google Scholar] 2. Инграм В.М. Генные мутации в человеческом гемоглобине: химическая разница между нормальным и серповидноклеточным гемоглобином. Природа. 1957; (180): 326–328. [PubMed] [Google Scholar] 4. Перуц М.Ф., Леманн Х. Молекулярная патология гемоглобина человека.Природа. 1968. 219 (157): 902–909. [PubMed] [Google Scholar] 5. Маренго-Роу А. Гемоглобинопатии. Br J Hosp Med. 1971; 6: 617–630. [Google Scholar] 6. Perutz MF. Белки и нуклеиновые кислоты: структура и функции. Амстердам: Эльзевир; 1962. С. 35–48. [Google Scholar] 7. Конотей-Ахулу ФИД. Наследственные качественные и количественные дефекты эритроцитов в Гане. Историко-географический обзор. Ghana Med J. 1968; (7): 118–119. [Google Scholar] 9. Bunn HF. Патогенез и лечение серповидноклеточной анемии.N Engl J Med. 1997. 337 (11): 762–769. [PubMed] [Google Scholar] 10. Рафаэль Р.И. Патофизиология и лечение серповидно-клеточной анемии. Clin Adv Hematol Oncol. 2005. 3 (6): 492–505. [PubMed] [Google Scholar] 11. Полинг Л., Итано Х.А., Певица С.Дж., Уэллс IC. Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание. Наука. 1949; (110): 543–548. [PubMed] [Google Scholar] 12. Нагель Р.Л., Платт ОС. Общая патофизиология серповидноклеточной анемии. В: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, редакторы. Нарушения гемоглобина. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2001 г.С. 494–526. [Google Scholar] 13. Патхаре А., Кинди С.А., Даар С., Деннисон Д. Цитокины при серповидно-клеточной анемии. Гематология. 2003. 8 (5): 329–337. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хеббель Р.П., Мохандас Н. Клеточная адгезия и микрореология при серповидно-клеточной анемии. В: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, редакторы. Нарушения гемоглобина. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2001. С. 527–549. [Google Scholar] 15. Адамс Р.Дж., Брамбилла Д., Оптимизация первичной профилактики инсульта при серповидно-клеточной анемии (STOP 2). Исследователи Прекращение профилактических переливаний, используемых для предотвращения инсульта при серповидно-клеточной анемии.N Engl J Med. 2005. 353 (26): 2769–2778. [PubMed] [Google Scholar] 16. Маренго-Роу А.Дж., Бил Д., Леманн Х. Новый вариант человеческого гемоглобина из южной Аравии: G-Audhali (альфа-23B4 глутаминовая кислота → валин) и вариабельность B4 в гемоглобине человека. Природа. 1968. 219 (159): 1164–1166. [PubMed] [Google Scholar] 17. Perutz RR, Ligouri AM, Eirich F. Рентгеновские исследования и исследования растворимости гемоглобина у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Природа. 1951; 167 (4258): 929–931. [PubMed] [Google Scholar] 18. Баллас СК, Смит ЭД.В ходе развития болезненного кризиса серповидно-клеточной анемии красные кровяные тельца изменяются. Кровь. 1992. 79 (8): 2154–2163. [PubMed] [Google Scholar] 19. Вичинский Е.П. Комплексная помощь при серповидно-клеточной анемии: ее влияние на заболеваемость и смертность. Semin Hematol. 1991. 28 (3): 220–226. [PubMed] [Google Scholar] 20. Национальный институт сердца, легких и крови, Национальные институты здравоохранения. Лечение серповидноклеточной болезни (Публикация NIH № 02-2117). Bethesda, MD: NIH, 2002. Доступно по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/blood/sickle/; по состоянию на 13 февраля 2006 г.21. Vermylen C, Cornu G. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при серповидно-клеточной анемии. Curr Opin Hematol. 1997. 4 (6): 377–380. [PubMed] [Google Scholar] 22. Стейнберг М.Х., Бартон Ф., Кастро О., Пегелоу С.К., Баллас С.К., Кутлар А., Оррингер Е., Белвью Р., Оливьери Н., Экман Дж., Варма М., Рамирес Дж., Адлер Б., Смит В., Карлос Т., Атага К., ДеКастро Л. , Bigelow C, Saunthararajah Y, Telfer M, Vichinsky E, Claster S, Shurin S, Bridges K, Waclawiw M, Bonds D, Terrin M. Влияние гидроксимочевины на смертность и заболеваемость при серповидно-клеточной анемии у взрослых: риски и преимущества до 9 лет лечения.ДЖАМА. 2003. 289 (13): 1645–1651. [PubMed] [Google Scholar] 23. Cokic VP, Smith RD, Beleslin-Cokic BB, Njoroge JM, Miller JL, Gladwin MT, Schechter AN. Гидроксимочевина индуцирует гемоглобин плода за счет зависимой от оксида азота активации растворимой гуанилилциклазы. J Clin Invest. 2003. 111 (2): 231–239. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, Klug PP. Смертность при серповидно-клеточной анемии. Ожидаемая продолжительность жизни и факторы риска ранней смерти. N Engl J Med.1994. 330 (23): 1639–1644. [PubMed] [Google Scholar] 25. Удани М., Зен К., Коттман М., Леонард Н., Джефферсон С., Даймонт С., Траски Г. Молекула адгезии базальных клеток / лютеранский белок. Рецептор, ответственный за адгезию серповидных клеток к ламинину. J Clin Invest. 1998. 101 (11): 2550–2558. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Атага К.И., Оррингер EP. Гиперкоагуляция при серповидно-клеточной анемии: любопытный парадокс. Am J Med. 2003. 115 (9): 721–728. [PubMed] [Google Scholar] 27. Вествик Дж., Уотсон-Уильямс Э.Дж., Кришнамурти С., Маркс Дж., Эллис В., Скалли М.Ф., Уайт Дж. М., Каккар В. В..Активация тромбоцитов во время устойчивой серповидно-клеточной анемии. J Med. 1983. 14 (1): 17–36. [PubMed] [Google Scholar] 28. Westerman MP, Green D, Gilman-Sachs A, Beaman K, Freels S, Boggio L, Allen S, Zuckerman L, Schlegel R, Williamson P. Антифосфолипидные антитела, белки C и S и изменения коагуляции при серповидно-клеточной анемии. J Lab Clin Med. 1999. 134 (4): 352–362. [PubMed] [Google Scholar] 29. Фрэнсис РБ., Мл. Тромбоциты, коагуляция и фибринолиз при серповидно-клеточной анемии: их возможная роль в окклюзии сосудов.Свертывание крови Фибринолиз. 1991. 2 (2): 341–353. [PubMed] [Google Scholar] 30. Perutz MF. Стереохимия кооперативных эффектов в гемоглобине. Природа. 1970. 228 (5273): 726–739. [PubMed] [Google Scholar] 31. Перуц М.Ф., Уилкинсон А.Дж., Паоли М., Додсон Г.Г. Пересмотр стереохимического механизма кооперативных эффектов в гемоглобине. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 1998; (27): 1–34. [PubMed] [Google Scholar] 33. Бота М.С., Бил Д., Айзекс В.А., Леманн Х. Гемоглобин J Кейптаун-альфа-2 92 аргинин заменен глютамином бета-2.Природа. 1966. 212 (64): 792–795. [PubMed] [Google Scholar] 34. Джонс Р. Т., Осгуд Э. Э., Бримхолл Б., Колер Р. Д.. Гемоглобин Якина. I. Клинико-биохимические исследования. J Clin Invest. 1967. 46 (11): 1840–1847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Локич Дж. Дж., Молони В. К., Банн Х. Ф., Брукхаймер С. М., Ранни Х. М.. Гемоглобин Бригама (α 2 A β 2 100 Pro → Leu). Вариант гемоглобина, связанный с семейным эритроцитозом. J Clin Invest. 1973; 52 (8): 2060–2067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Адамсон Дж. В., Парер Дж. Т., Стаматояннопулос Г. Эритроцитоз, связанный с гемоглобином Ренье: кислородное равновесие и регуляция костного мозга. J Clin Invest. 1969. 48 (8): 1376–1386. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Банн Х.Ф., Брэдли Т.Б., Дэвис В.Е., Дрисдейл Дж. У., Берк Дж. Ф., Бек В. С., Layer MB. Структурные и функциональные исследования гемоглобина Bethesda (α 2 A β 2 l45His ), варианта, связанного с компенсаторным эритроцитозом. J Clin Invest. 1972. 51 (9): 2299–2309.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Дженсен М., Оски Ф.А., Натан Д.Г., Банн Х.Ф. Гемоглобин Сиракуза A (α 2 A β 2 143 (h31) His → Pro), новый высокоаффинный вариант, обнаруживаемый специальными электрофоретическими методами. Наблюдения за автоокислением нормальных и вариантных гемоглобинов. J Clin Invest. 1975. 55 (3): 469–477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Reissmann KR, Ruth WE, Nomura T. Человеческий гемоглобин с пониженным сродством к кислороду и нарушенными взаимодействиями гем-гем.J Clin Invest. 1961; (40): 1826–1833. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Имамура Т., Фудзита С., Охта Ю., Ханада М., Янасе Т. Гемоглобин Йошизука (G10 (108) β аспарагин → аспарагиновая кислота): новый вариант с пониженным сродством к кислороду из японской семьи. J Clin Invest. 1969. 48 (12): 2341–2348. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Имаи К., Моримото Х., Котани М., Шибата С., Мияджи Т. Исследования функции аномальных гемоглобинов. II. Кислородное равновесие аномальных гемоглобинов: Симоносеки, Убе II, Хикари, Гифу и Агеноги.Biochim Biophys Acta. 1970. 200 (2): 197–202. [PubMed] [Google Scholar] 42. Каррелл Р.В., Леманн Х., Хатчинсон Х.Э. Гемоглобин Кельн (β-98 va-line → метионин): нестабильный белок, вызывающий анемию с тельцами включения. Природа. 1966. 210 (39): 915–916. [PubMed] [Google Scholar] 43. Дейси СП, Шинтон Н.К., Гаффни П.Дж., младший, Леманн Х. Гемоглобин Хаммерсмит (бета-42 (CDI) Phe заменен на Ser) Nature. 1967. 216 (5116): 663–665. [PubMed] [Google Scholar] 44. Сакурагава М., Охба Й, Мияджи Т., Ямамото К., Мива С. Японский мальчик с гемолитической анемией из-за нестабильного гемоглобина (Hb Bristol) Ниппон Кецуэки Гаккай Засши.1984. 47 (4): 896–902. [PubMed] [Google Scholar] 45. Мурари Дж., Смит Л.Л., Уилсон Дж. Б., Шнайдер Р.Г., Хейсман Т.Х. Некоторые свойства гемоглобина Gun Hill. Гемоглобин. 1977; 1 (3): 267–282. [PubMed] [Google Scholar] 46. Plaseska D, Dimovski AJ, Wilson JB, Webber BB, Hume HA, Huisman TH. Гемоглобин Монреаль: новый вариант с расширенной бета-цепью из-за делеции Asp, Gly, Leu в положениях 73, 74 и 75 и вставки Ala, Arg, Cys, Gln в том же месте. Кровь. 1991. 77 (1): 178–181. [PubMed] [Google Scholar] 47.Уинтерборн СС, Каррелл РВ. Исследования денатурации гемоглобина и образования телец Хайнца в нестабильных гемоглобинах. J Clin Invest. 1974. 54 (3): 678–689. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Кэти IAB. Явная идиопатическая анемия тела Хайнца. Грейт-Ормонд-стрит, J. 1952; (2): 43–48. [Google Scholar] 49. Hörlein H, Weber G. Über Chronishce Familiare Metthämoglobinamie und Eine Modificazation des Methämoglobins. Dtsch Med Wochenschr. 1948; 73: 476. [PubMed] [Google Scholar] 51. Ставем П., Стромм Дж., Лоркин П.А., Леманн Х.Гемоглобин М Саскатун с небольшим постоянным гемолизом, заметно повышенным сульфаниламидами. Scand J Haematol. 1972. 9 (6): 566–571. [PubMed] [Google Scholar] 52. Хаяси Н., Мотокава Ю., Кикучи Г. Исследования взаимосвязей между структурой и функцией гемоглобина М-Иватэ. J Biol Chem. 1966. 241 (1): 79–84. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хатт П.Дж., Пишотта А.В., Фэрбенкс В.Ф., Тибодо С.Н., Грин ММ. Анализ последовательности ДНК доказывает, что Hb M-Milwaukee-2 возникает из-за кодона 92 гена бета-глобина (CAC → TAC), предполагаемой мутации Hb M-Hyde Park и Hb M-Akita.Гемоглобин. 1998. 22 (1): 1–10. [PubMed] [Google Scholar] 54. Ham RD, Chitayat D, Cooper R, Bandler E, Eng B, Chui DH, Waye JS, Freedman MH. Hb FM-Fort Ripley: подтверждение аутосомно-доминантного наследования и диагностика с помощью ПЦР и прямого секвенирования нуклеотидов. Hum Mutat. 1994. 3 (3): 239–242. [PubMed] [Google Scholar] 55. Бауэр С., Форстер М., Грос Г., Моска А., Перрелла М., Роллема HS, Фогель Д. Анализ связывания бикарбоната с гемоглобином крокодилов. J Biol Chem. 1981; 256 (16): 8429–8435. [PubMed] [Google Scholar] 56.Комияма Н.Х., Миядзаки Дж., Таме Дж., Нагаи К. Трансплантация уникального аллостерического эффекта от крокодила в человеческий гемоглобин. Природа. 1995. 373 (6511): 244–246. [PubMed] [Google Scholar]

Структурно-функциональные отношения гемоглобинов человека

Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006 июл; 19 (3): 239–245.

От отделения патологии Медицинского центра Университета Бейлора, Даллас, Техас.

Автор, ответственный за переписку.

Автор, ответственный за переписку: Ален Дж. Маренго-Роу, доктор медицины, отделение патологии, Медицинский центр Бейлорского университета, 3500 Гастон-авеню, Даллас, Техас 75246.

Copyright © 2006, Медицинский центр Университета Бейлора. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

В 1949 году Полинг и его сотрудники показали, что серповидноклеточный гемоглобин (HbS) принадлежит к аномальным молекулярным видам. В 1958 году Ингрэм, который использовал двумерную систему электрофореза и хроматографии для расщепления молекулы гемоглобина на смесь более мелких пептидов, определил молекулярный дефект в HbS, показав, что он отличается от нормального взрослого гемоглобина только одним пептидом.С тех пор было описано более 200 вариантов и аномальных гемоглобинов. Кроме того, построение атомной модели молекулы гемоглобина на основе рентгеновского анализа с высоким разрешением, проведенного доктором Максом Перуцем из Кембриджа, позволило изучить стереохимическую роль аминокислотных остатков, которые были заменены, удалены, или добавлен в каждый из вариантов гемоглобина. Некоторые варианты были связаны с клиническими состояниями. Демонстрация молекулярной основы болезни стала важным поворотным моментом в медицине.Новый модифицированный гемоглобин, полученный из крови крокодила, с заметно сниженным сродством к кислороду и увеличенной доставкой кислорода к тканям, указывает путь для будущих достижений в медицине.

Гемоглобин сыграл выдающуюся роль в истории биологии, химии и медицины. Эта статья, написанная в первую очередь для врачей, представляет собой краткое изложение сложных проблем, связанных с аномальными гемоглобинами. Талассемии намеренно опущены и будут представлены в отдельной публикации.

Гемоглобин — это двусторонний респираторный переносчик, доставляющий кислород от легких к тканям и способствующий обратному переносу углекислого газа. В артериальном кровообращении гемоглобин имеет высокое сродство к кислороду и низкое сродство к углекислому газу, органическим фосфатам, ионам водорода и хлора. В венозном кровообращении это относительное сродство противоположно. Чтобы подчеркнуть эти замечательные свойства, Жак Моно присвоил гемоглобину титул «почетного фермента».«Если мы назовем гем его активным центром, кислород — его субстратом, а ионы водорода — его ингибиторами, то гемоглобин имитирует свойства фермента. Таким образом, стало очевидным, что выяснение свойств гемоглобина необходимо для понимания механизма функции гемоглобина в том, что касается физиологии дыхания.

В 1937 году доктор Г.С. Адэр дал доктору Максу Перуцу кристаллы конского гемоглобина (личное сообщение Макс Перуц, 1966). Это положило начало доктору Перуцу на пути, который привел к выяснению структуры гемоглобина (1).За эту работу он был удостоен Нобелевской премии по химии в 1962 году.

В 1957 году Ингрэм продемонстрировал, что серповидноклеточная анемия вызывается заменой одного из 287 аминокислотных остатков в половинной молекуле гемоглобина (2). Это открытие облегчило понимание болезни на молекулярном уровне, поскольку впервые было показано, что точечная мутация в структурном гене вызывает замену одной аминокислоты в белке, контролируемом этим геном. Более того, накопление гена серповидных клеток в малярийных регионах мира стало убедительной иллюстрацией эволюции путем естественного отбора (3).Люди с серповидно-клеточной характеристикой (HbA / S) имеют избирательное преимущество перед нормальными людьми, когда они заражаются малярией falciparum, потому что количество паразитов остается низким и предотвращается смертельная церебральная малярия.

На сегодняшний день описано более 200 вариантов гемоглобина. Термин «вариант», а не «аномальный» является предпочтительным, потому что большинство гемоглобинов не связаны с заболеванием. Покойный профессор Херман Леманн из Кембриджского университета в Англии и его «мушкетеры» в разных частях света были ответственны за открытие многих из этих вариантов.Более того, по мере накопления знаний стало очевидным, что взаимосвязь между структурой и функцией различных гемоглобинов в стереохимических терминах может быть связана с клинической симптоматологией (4, 5).

СТРУКТУРА ГЕМОГЛОБИНА

Гемоглобин состоит из четырех субъединиц, каждая из которых имеет одну полипептидную цепь и одну группу гема (рисунок) . Все гемоглобины несут один и тот же протопорфирин IX группы простетического гема, связанный с полипептидной цепью из 141 (альфа) и 146 (бета) аминокислотных остатков.Ион двухвалентного железа гема связан с N гистидина. Порфириновое кольцо вклинивается в карман фенилаланином его полипептидной цепи. Сами полипептидные цепи взрослого гемоглобина бывают двух видов, известных как альфа- и бета-цепи, одинаковых по длине, но различающихся по аминокислотной последовательности. Альфа-цепь всех гемоглобинов человека, эмбриональных и взрослых, одинакова. Не-альфа-цепи включают бета-цепь нормального взрослого гемоглобина (α 2 β 2 ), гамма-цепь гемоглобина плода (α 2 β 2 ) и дельта-цепь HbA . 2. В некоторых вариантах гамма-гены дублируются, давая начало двум видам гамма-цепей.

Модель молекулы гемоглобина. Две идентичные белые (альфа) полипептидные цепи и две идентичные черные (бета) полипептидные цепи образуют полную молекулу. Козы показаны в виде дисков. O 2 отмечает место связывания кислорода. Перепечатано любезно доктором Максом Перуцем.

Кислород обратимо связывается с атомом двухвалентного железа в каждой гемовой группе. Группа гема, которая стала связанной с кислородом, изменяется в зависимости от парциального давления кислорода.Сигмовидная форма кривой кислородного равновесия показывает, что существует кооперативное взаимодействие между сайтами связывания кислорода. Следовательно, по мере оксигенации облегчается комбинация с другими молекулами кислорода. Кривая кислородного равновесия (или диссоциации) не является линейной, а имеет S-образную форму и варьируется в зависимости от окружающей среды и видов (рисунок) . При парциальном давлении кислорода 100 мм рт. Ст. Гемоглобин в эритроците полностью насыщается кислородом. Кривая диссоциации строится как процент насыщения кислородом от парциального давления.

Схематическое изображение кривых кислородного равновесия ушастого червя, человека и гемоглобина Scuba. Воздействие ионов водорода, 2, 3-бисфосфоглицерата и диоксида углерода (H + + BPG + CO 2 ) должно способствовать сдвигу вправо. Если бы у человека был гемоглобин ушного червя (сдвиг влево), он бы умер от аноксии.

Структура гемоглобина широко изучена с помощью рентгеноструктурного анализа (6). Расположение субъединиц, известное как четвертичная структура, различается для оксигемоглобина и дезоксигемоглобина.

В гемоглобине человека соответствие между полипептидными цепями имеет решающее значение, потому что зазор между двумя полипептидными цепями в молекуле гемоглобина становится меньше, когда молекулы кислорода присоединяются к атомам двухвалентного железа. Макс Перуц сравнил это с молекулярной формой парадоксального дыхания: в отличие от легких, молекула гемоглобина сжимается, когда кислород входит, и расширяется, когда кислород выходит.

Другие соединения, кроме кислорода, такие как оксид азота и монооксид углерода, также могут соединяться с атомом железа гемоглобина.Окись углерода прикрепляется к атому двухвалентного железа прочнее, чем кислород. Когда образуется карбоксигемоглобин, кислород не может ни в какой степени замещать монооксид углерода. Это составляет молекулярную основу отравления угольным газом.

В организме адекватность кислородной транспортной системы зависит от адекватности оксигенации крови в легких, скорости и распределения кровотока, способности крови переносить кислород (концентрация гемоглобина) и сродства гемоглобин для кислорода, чтобы обеспечить разгрузку кислорода в периферических капиллярах.Следовательно, доступность кислорода для организма может быть изменена отклонениями на любом этапе этого физиологического пути. В этой статье будет рассмотрена только роль сродства гемоглобина к кислороду, поскольку обсуждаются вариантные формы гемоглобина.

Серповидный гемоглобин

Серповидный гемоглобин (HbS) существует в организме человека на протяжении тысяч лет. Доктор Конотей-Ахулу, врач из Ганы, сообщает, что среди западноафриканских племен определенные названия были присвоены клиническим синдромам, идентифицируемым как серповидно-клеточная анемия (7).Однако серповидные клетки были впервые описаны в периферической крови пациента с анемией из Вест-Индии чикагским врачом Робертом Херриком в 1910 году (8). В то время как гомозиготная серповидноклеточная анемия является наиболее распространенной и тяжелой формой серповидно-клеточной анемии (SCD), другие серповидные заболевания, сочетающие HbS с бета- или альфа-талассемией, гемоглобин C, гемоглобин D и другие гемоглобины имеют схожую патофизиологию с общими, а также различительными Клинические особенности.

HbS является результатом мутации одной пары оснований в гене бета-глобиновой цепи взрослого гемоглобина.Замена аденина на тимин в шестом кодоне заменяет глутаминовую кислоту валином в шестой аминокислотной позиции бета-глобиновой цепи (9, 10). Эта замена дает электрофоретически отличный гемоглобин, описанный Линусом Полингом в 1949 году (11). В деоксигенированной форме HbS бета-6 валин оказывается похороненным в гидрофобном кармане на соседней цепи бета-глобина, соединяя молекулы вместе с образованием нерастворимых полимеров (9). В достаточной концентрации эти нерастворимые полимеры приводят к классической серповидной морфологии.Этот процесс вызывает серьезное повреждение мембраны эритроцитов. Затем серые эритроциты могут агрегироваться и вызывать обструкцию микрососудов. Кроме того, эти аномальные эритроциты прикрепляются к эндотелиальным клеткам (12) и могут взаимодействовать с различными цитокинами (13).

В основе патологии ВСС лежит процесс микротромбоза и микроэмболизации. Окклюзия микрососудов серповидными эритроцитами вызывает болезненные кризы, приапизм, легочную эмболию и остеонекроз и в конечном итоге повреждает все системы органов, включая сетчатку, селезенку, печень и почки.Многие пациенты с ВСС имеют гематокрит от 20% до 35% и хронический ретикулоцитоз. Клинические симптомы могут быть спровоцированы лихорадкой, инфекцией, чрезмерными физическими упражнениями, перепадами температуры, гипоксией и гипертоническими растворами. Клиническая тяжесть испытываемых симптомов связана с концентрацией HbS в красных кровяных тельцах и экспрессией других гемоглобинов, эндотелиальных факторов, оксида азота и других факторов. Кроме того, пациенты с ВСС имеют более высокую долю плотных дегидратированных эритроцитов (14).

Примерно у 11% пациентов с ВСС в возрасте до 20 лет инсульт возникает из-за стенозирующего поражения черепной артерии, что подтверждается транскраниальной допплеровской ультрасонографией. Регулярная программа переливания крови, направленная на сокращение популяции серповидных клеток до <50%, предотвращает около 90% случаев инсульта. К сожалению, высокий риск повторного инсульта после переливания прекращается (15).

Поверхность HbS состоит в основном из гидрофильных боковых цепей аминокислот вместе с некоторыми более мелкими гидрофобными боковыми цепями.Поскольку взрослый гемоглобин присутствует в эритроцитах в очень высокой концентрации и, тем не менее, кажется, что он остается свободным от агрегации на всех уровнях насыщения кислородом, аминокислоты на поверхности молекулы должны быть расположены так, чтобы избежать притяжения между соседними молекулами. . Из большинства вариантов гемоглобина с поверхностными аминокислотными заменами только меньшая часть связана с какими-либо значительными клиническими отклонениями. За исключением HbS, ни один из наиболее распространенных гемоглобинов, обнаруживаемых в гомозиготном состоянии, таких как гемоглобины C, D и E, не связан с каким-либо большим отклонением от нормы, чем легкая анемия.Таким образом, поверхность гемоглобина А способна приспосабливаться к различным изменениям аминокислот без изменения его структуры или функции (16).

Замена валина на глутаминовую кислоту очень слабо влияет на оксигенированную форму HbS (17). Однако, когда концентрация деоксигенированного HbS становится достаточно высокой, его свойства заметно отличаются от свойств деоксигенированного гемоглобина А, вызывая образование нерастворимых волокон и пучков, которые искажают эритроцит в форме серпа.

С момента открытия HbS клиническая симптоматика и связанная с ней патофизиология SCD постепенно выяснялись (18). ВСС характеризуется анемией и четырьмя типами кризов: болезненным (вазокклюзионным), секвестративным, гемолитическим и апластическим. Повреждение мембраны эритроцитов приводит к снижению выживаемости клеток и хронической гемолитической анемии. Если это достаточно серьезное повреждение, это увеличивает риск образования билирубиновых камней в желчном пузыре, инсульта и сердечной недостаточности. Кроме того, анемия усугубляется механическим сопротивлением кровотоку, вызванным серповидными эритроцитами, что приводит к широко распространенным вазоокклюзионным осложнениям.Интересно, что анемия в некоторой степени может защищать от вазоокклюзионных осложнений, поскольку она сдерживает увеличение вязкости, связанное с серповидностью в микроциркуляции. Следовательно, разумная обменная трансфузионная терапия и переливание крови показаны для предотвращения болевых кризов, инсульта, легочной гипертензии и других связанных состояний (19).

Переливание крови не только увеличивает способность крови переносить кислород, но также снижает процент клеток, способных к серповидному поражению.Рекомендуется проводить переливание крови фенотипически подобранной, лейко-сниженной, серповидно-отрицательной крови, чтобы достичь посттрансфузионного гематокрита около 36%. (20). Осложнения переливания хорошо известны и включают алло- и аутоиммунизацию, перегрузку железом и передачу инфекционных заболеваний, таких как гепатит и ВИЧ. Кроме того, значительному числу пациентов с серповидно-клеточной анемией во всем мире была успешно проведена трансплантация костного мозга (21).Только избранные пациенты имеют право на процедуру. Даже тогда трансплантация костного мозга была связана со смертностью от 5% до 10%, в основном от болезни «трансплантат против хозяина».

Другой подход к уменьшению эффекта образования полимера HbS заключался в увеличении выработки гемоглобина плода (HbF). Посредством популяционных и клинических наблюдений давно признано, что более высокие уровни HbF в крови коррелируют с меньшим количеством клинических проявлений ВСС. Фармакологические манипуляции с HbF в терапии серповидных заболеваний предлагались с середины 1950-х годов.На сегодняшний день было опробовано несколько агентов, но самым безопасным и эффективным оказалось гидроксимочевина (22). Механизм увеличения продукции HbF гидроксимочевиной до конца не изучен. Кроме того, недавние исследования показали, что гидроксимочевина способствует выработке азотной кислоты, мощного фактора релаксации эндотелия (23).

Многочисленные воспалительные маркеры, связанные с эндотелиальными поверхностями и лейкоцитами, повышены при SCD, включая C-реактивный белок. Исходное количество гранулоцитов часто увеличивается.Сам лейкоцитоз является фактором риска повышенной смертности (24). Наконец, ламинин, составляющая эндотелиального матрикса, который связывается с лютеранским антигеном на эритроцитах, экспрессируется на серповидных эритроцитах в большем количестве, чем на нормальных эритроцитах (25).

Почти каждый аспект гемостаза, связанный с гиперкоагуляцией, был описан в SCD (26). Однако неизвестно, является ли гиперкоагуляция причиной или результатом вазоокклюзии. Тромбоцитоз возникает из-за гипосплени, а агрегация тромбоцитов увеличивается (27).Могут быть повышены антифосфолипидные антитела, а уровни протеинов C и S снижены (28). Также могут быть обнаружены высокие уровни фактора фон Виллебранда и фактора VIII (29). Терапевтические испытания гепаринов, кумадина и антиагрегантов были ограничены, что не дало окончательной информации, но они продолжаются.

ГЕМОГЛОБИНЫ С ИЗМЕНЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КИСЛОРОДА

Нагрузку гемоглобина и разгрузку кислорода можно выразить кривой диссоциации кислорода. Физиологические последствия аномальных гемоглобинов зависят от сродства к кислороду, которое определяет точку 50% насыщения (p50).Кривая диссоциации кислорода нормального гемоглобина представляет собой реакцию гемоглобина с кислородом, модифицированную ионами водорода (эффект Бора) и 2,3-бисфосфоглицератом (BPG) (30, 31). Сродство гемоглобина к кислороду увеличивается с понижением температуры и уменьшается с повышением pH и 2,3-BPG. Следовательно, красные кровяные тельца, содержащие такой аномальный гемоглобин, могут иметь аномальную кривую диссоциации кислорода из-за 1) внутренней аномалии диссоциации гемоглобина и кислорода, 2) измененного взаимодействия гемоглобина с БПГ, 3) измененного эффекта Бора или 4) комбинация любого или всего вышеперечисленного.Принято говорить о смещении кривой диссоциации кислорода влево (повышенное сродство к кислороду) или вправо (снижение сродства к кислороду).

Повышенное сродство к кислороду

Были описаны некоторые гемоглобины, у которых связанные клинические проявления могут быть приписаны повышенному сродству к кислороду (Таблица) . Гемоглобины с высоким сродством легче связывают кислород и доставляют меньше кислорода к тканям.

Таблица 1

Примеры гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду

48 Hb10148 Bethesda 9010 (Tyr → His) и другие Jensen
Гемоглобин Замена Затронутый сайт в молекуле p50 Ссылка
Chesape α 1 β 2 контакт 19.0 Charache et al, 1966 (32)
Hb J Capetown α92 (Arg → Gln) α 1 β 2 контакт Botha et al, 1966 (33)
Hb Yakima β99 (Asp → His) α 1 β 2 контакт 12.0 Jones et al, 1967 (34)
Hb Brigham

(Pro

) Leu) α 1 β 2 контакт 19.6 Lokich et al, 1973 (35)
Hb Rainer β145 (Tyr → Cys) C-конец 12,9 Adamson et al, 1969 (36)
C-концевой 12,8 Bunn et al, 1972 (37)
Hb Syracuse β143 (His → Pro) BPG β контакт 11,0 , 1975 (38)

Некоторые гемоглобины с повышенным сродством к кислороду имеют замены, влияющие на контакт тетрамера α 1 β 2 .Другие имеют замены, включающие С-концевые остатки бета-цепи или сайтов связывания BPG. Все эти замены благоприятствуют оксигенированной конформации и вызывают сдвиг кривой диссоциации кислорода влево, что отражает повышенное сродство крови к кислороду. Следовательно, красные клетки таких людей отдают тканям меньше кислорода. Относительная аноксия увеличивает выработку эритропоэтина и вызывает полицитемию.

Большинство аномальных гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду проявляются, вызывая полицитемию у носителя.Повышенное сродство к кислороду снижает доставку кислорода тканям, вызывая увеличение секреции эритропоэтина и массы эритроцитов. Возможность аномального гемоглобина с высоким сродством к кислороду следует учитывать у тех атипичных пациентов с полицитемией, у которых количество лейкоцитов и тромбоцитов не повышено, а спленомегалия отсутствует. Важность постановки правильного диагноза заключается в основном в защите пациента от химиотерапевтического лечения полицитемии. Члены семьи должны быть проинформированы о том, что их дети могут пострадать.Ожидаемая продолжительность жизни пораженных людей в основном нормальная, и у большинства пациентов симптомы отсутствуют. Однако, если у таких пациентов появляются симптомы и их гематокрит повышается до 60%, то для снижения вязкости крови может потребоваться флеботомия.

Пониженное сродство к кислороду

Сообщалось только о небольшом количестве аномальных гемоглобинов, в которых пониженное сродство к кислороду является единственной аномалией (Таблица) . Из-за повышенной доставки кислорода в результате низкого сродства к кислороду можно было ожидать, что ответ эритропоэтина будет снижен, и эти варианты будут связаны с легкой анемией.Хотя этот ответ наблюдается в большинстве этих вариантов, у носителей Hb Kansas это не так. У Hb Kansas сродство к кислороду настолько низкое, что даже при нормальном давлении кислорода в артериальной крови десатурация достаточна, чтобы вызвать клинический цианоз. Возможность низкоаффинного гемоглобина следует учитывать у пациентов с низким гематокритом или цианозом, у которых после обследования не было выявлено других причин. Р50 обычно повышен. Несмотря на эти данные, после постановки правильного диагноза пациентам обычно не требуется специального лечения.

Таблица 2

Примеры гемоглобинов с пониженным сродством к кислороду

Гемоглобин Замещение p50 Ссылка
Hb108 Kansas 9010r2 9010r2 и др., 1961 (39)
Hb Yoshizuka β108 (Asn → Asp) Имамура и др., 1969 (40)
Hb Agenogi β1090 ( β1090) ↑ Imai et al, 1970 (41)

НЕСТАБИЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ

На молекулярном уровне, учитывая трехмерную модель молекулы гемоглобина, кажется, что стабильность тетрамера гемоглобина зависит от как внутреннее молекулярное расположение неполярных аминокислот, так и стабильность больших контактов α1β1.Эти свойства служат для удержания четырех цепей вместе. У большинства нестабильных гемоглобинов нарушено одно или несколько из этих свойств.

Нестабильные гемоглобины — это гемоглобины, которые из-за природы замены, делеции или вставки аминокислот (таблица) , как правило, подвергаются спонтанному окислению в эритроцитах и ​​осаждаются с образованием нерастворимых включений, называемых тельцами Хайнца. Их наличие приводит к так называемой врожденной гемолитической анемии тела Хайнца.У большинства пациентов с этим заболеванием обнаруживается несфероцитарная гемолитическая анемия. Анемия усугубляется инфекциями и окислительными препаратами, такими как сульфаниламиды, пиридий и противомалярийные препараты. Следует помнить, что нормальные эритроциты подвергаются постоянному физическому стрессу и должны иметь возможность деформироваться в артериолах, чтобы проходить через микроциркуляцию. Нерастворимые тельца Хайнца вырываются из эритроцитов во время прохождения в микроциркуляции селезенки, диаметр которой составляет ≤3 мкм (47).В таких обстоятельствах тельца Хайнца вырываются из эритроцитов вместе с некоторой мембраной, что приводит к присутствию «укусов» в периферическом мазке. Другие нарушения, такие как изменения K + и Ca ++ , являются вторичными по отношению к физическому ущербу, причиненному телами Хайнца.

Таблица 3

Примеры нестабильных гемоглобинов

Гемоглобин Замена Ссылка
Hb Köln β9810 (et al.
Hb Hammersmith β42 (Phe → Ser) Dacie et al, 1967 (43)
Hb Bristol β67 (Val → Asp) Sakuragawa et al, 1984 (44) Hb Gun Hill β91 → 95 удален Murari et al, 1977 (45)
Hb Montreal β73 → 75 делеция, вставка Plaseska et al, 1991 (46)

Первый сообщение о ребенке с идиопатической врожденной несфероцитарной гемолитической анемией, связанной с цианозом и спленомегалией, приписывается Кэти (48).Пациент был маленьким мальчиком. Его селезенка была удалена, и несколько месяцев спустя было обнаружено, что красные тельца содержат многочисленные тельца Хайнца. В 1966 году Каррелл и др. Описали аминокислотную замену, приводящую к образованию нестабильного гемоглобина (Hb Köln), как причину анемии (42).

Клинические данные у пациентов, страдающих нестабильным гемоглобином, включают желтуху новорожденных, анемию, цианоз, пигментурию, спленомегалию и непереносимость лекарств. Тяжесть заболевания во многом зависит от степени нестабильности аномальных гемоглобинов.Нарушение четко выражено у гетерозигот, и кажется вероятным, что при большинстве замен или делеций гомозиготность будет летальной. Тела Хайнца обычно не видны, пока не будет удалена селезенка; их можно обнаружить в периферическом мазке при наджизненном окрашивании. Нестабильные гемоглобины обнаруживаются по их осаждению в изопропаноле или после нагревания до 50 ° C. HbA 2 и HbF могут быть увеличены. Электрофорез гемоглобина показывает, что большинство нестабильных гемоглобинов мигрируют подобно HbA или HbS.Полная характеристика включает секвенирование аминокислот, клонирование и секвенирование генов.

Уже не в первый раз наблюдения за пациентами, страдающими определенным отклонением от нормы гемоглобина, послужили стимулом для фундаментальной научной работы.

ГЕМОГЛОБИН M И МЕТЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Чтобы гемоглобин мог соединиться с кислородом, его атомы железа должны находиться в двухвалентном состоянии. Если происходит окисление (или деэлектронизация) молекулы гемоглобина, двухвалентное железо превращается в трехвалентное железо и образуется метгемоглобин.Метгемоглобин бесполезен как респираторный пигмент. Каждый день около 1% от общей концентрации циркулирующего гемоглобина превращается в метгемоглобин. Само железо прикреплено на одной стороне «гемового кармана» к аминокислотному остатку гистидина — проксимальному гистидину. Другой гистидин находится на другой стороне кармана. Этот второй гистидин не связан напрямую с атомом железа и называется дистальным гистидином. Обычно кислород может свободно перемещаться между дистальным гистидином и атомом двухвалентного железа во время оксигенации и деоксигенации (рисунок) .У нормального человека существует баланс между спонтанным процессом образования метгемоглобина и рядом защитных механизмов, которые снова превращают пигмент в гемоглобин.

Схематическое изображение гемового кармана, образованного аминокислотами. Оксигенация может происходить только между гистидином, не связанным с гемом, и железом.

Метгемоглобинемия может быть вызвана приемом нитритов и нитробензолов, дефицитом ферментов, таких как метгемоглобинредуктаза или диафораза, а также некоторыми аномальными гемоглобинами.В 1948 году Хёрляйн и Вебер (49) описали немецкую семью, некоторые члены которой были цианотичными с рождения, и обнаружили, что аномалия связана с глобином, а не с гемом. Гемоглобин M впоследствии был признан прекрасным примером молекулярной аномалии. Все такие аномальные гемоглобины, вместе называемые гемоглобином M, имеют аминокислотные замены, включающие либо сами гистидилы, либо аминокислоты, выстилающие гемовый карман (Таблица) . Носители гемоглобина М часто цианотичны и страдают анемией.Анемия более значительна, чем предполагает уровень гемоглобина, потому что около 25% циркулирующего гемоглобина находится в форме железа и, следовательно, не функционирует. Не существует эффективного лечения цианоза у пациентов с гемоглобином M.

Таблица 4

Примеры вариантов гемоглобина M

Boston и др.
Гемоглобин Замена Клиническая картина Ссылка
α58 (His → Tyr) Цианоз при рождении Джеральд и Эфрон, 1961 (50)
HbM Saskatoon β63 (His → Tyr) Цианоз Ставем (1972) )
HbM Iwate α87 (His → Tyr) Цианоз при рождении Hayashi et al, 1966 (52)
HbM Hyde Park β92 (His → Tyr Cyanosis Hutt et al, 1998 (53)
HbFM Fort Ripley α92 (His → Tyr) Цианоз при рождении Hain et al, 1994 (54)

PO НЕОБХОДИМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ В ИССЛЕДОВАНИИ ГЕМОГЛОБИНА

Хорошо известно, что крокодилы убивают свою жертву, топя ее.Крокодилы способны оставаться под водой, не всплывая, чтобы дышать более часа. Было показано, что, когда крокодилы задерживают дыхание, ионы бикарбоната, конечный продукт дыхания, накапливаются и заметно снижают сродство их гемоглобина к кислороду. Это высвобождает в ткани большую часть связанного с гемоглобином кислорода (55). Следовательно, кислородное сродство гемоглобина крокодила заметно снижается физиологической концентрацией углекислого газа. Образовавшиеся таким образом ионы бикарбоната связываются с дезоксигемоглобином и способствуют отказу от кислорода (рисунок).

Идентичность аминокислотной последовательности гемоглобина крокодила и человека составляет 68% для альфа-субъединицы и 51% для бета-субъединицы. В крокодиловом гемоглобине аминокислотные остатки, участвующие в связывании бикарбонат-иона, расположены в контакте α 1 β 2 . Это соединение действует как гибкий сустав во время дыхания гемоглобина.

В сотрудничестве с Осакским университетом в Японии Джереми Тейм из лаборатории молекулярной биологии MRC в Кембридже, Англия, смог трансплантировать этот уникальный аллостерический эффект от нильского крокодила (Crocodylus niloticus) в гемоглобин человека, заменив в общей сложности 12 аминокислот в критических положениях в альфа- и бета-цепях.Этот новый модифицированный гемоглобин получил название Hb Scuba (56). Клиническое значение этой работы для медицины переливания крови ошеломляет!

Благодарность

Я глубоко благодарен покойным доктору Максу Перуцу и профессору Герману Леману, которые первыми стимулировали мой интерес к гемоглобинопатиям, а также различным командирам Королевских ВВС и Специальной воздушной службы за большую помощь. Кроме того, я хотел бы поблагодарить Кэти Сайперт (урожденная Мартин) за ее терпение и стойкость секретаря.

Ссылки

1. Perutz MF, Rossmann MG, Cullis MG, Muirhead H, Will G, North ACT Структура гемоглобина. Трехмерный синтез Фурье с разрешением 5,5 Å, полученный с помощью рентгеноструктурного анализа. Природа. 1960; (185): 416–422. [PubMed] [Google Scholar] 2. Инграм В.М. Генные мутации в человеческом гемоглобине: химическая разница между нормальным и серповидноклеточным гемоглобином. Природа. 1957; (180): 326–328. [PubMed] [Google Scholar] 4. Перуц М.Ф., Леманн Х. Молекулярная патология гемоглобина человека.Природа. 1968. 219 (157): 902–909. [PubMed] [Google Scholar] 5. Маренго-Роу А. Гемоглобинопатии. Br J Hosp Med. 1971; 6: 617–630. [Google Scholar] 6. Perutz MF. Белки и нуклеиновые кислоты: структура и функции. Амстердам: Эльзевир; 1962. С. 35–48. [Google Scholar] 7. Конотей-Ахулу ФИД. Наследственные качественные и количественные дефекты эритроцитов в Гане. Историко-географический обзор. Ghana Med J. 1968; (7): 118–119. [Google Scholar] 9. Bunn HF. Патогенез и лечение серповидноклеточной анемии.N Engl J Med. 1997. 337 (11): 762–769. [PubMed] [Google Scholar] 10. Рафаэль Р.И. Патофизиология и лечение серповидно-клеточной анемии. Clin Adv Hematol Oncol. 2005. 3 (6): 492–505. [PubMed] [Google Scholar] 11. Полинг Л., Итано Х.А., Певица С.Дж., Уэллс IC. Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание. Наука. 1949; (110): 543–548. [PubMed] [Google Scholar] 12. Нагель Р.Л., Платт ОС. Общая патофизиология серповидноклеточной анемии. В: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, редакторы. Нарушения гемоглобина. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2001 г.С. 494–526. [Google Scholar] 13. Патхаре А., Кинди С.А., Даар С., Деннисон Д. Цитокины при серповидно-клеточной анемии. Гематология. 2003. 8 (5): 329–337. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хеббель Р.П., Мохандас Н. Клеточная адгезия и микрореология при серповидно-клеточной анемии. В: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, редакторы. Нарушения гемоглобина. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2001. С. 527–549. [Google Scholar] 15. Адамс Р.Дж., Брамбилла Д., Оптимизация первичной профилактики инсульта при серповидно-клеточной анемии (STOP 2). Исследователи Прекращение профилактических переливаний, используемых для предотвращения инсульта при серповидно-клеточной анемии.N Engl J Med. 2005. 353 (26): 2769–2778. [PubMed] [Google Scholar] 16. Маренго-Роу А.Дж., Бил Д., Леманн Х. Новый вариант человеческого гемоглобина из южной Аравии: G-Audhali (альфа-23B4 глутаминовая кислота → валин) и вариабельность B4 в гемоглобине человека. Природа. 1968. 219 (159): 1164–1166. [PubMed] [Google Scholar] 17. Perutz RR, Ligouri AM, Eirich F. Рентгеновские исследования и исследования растворимости гемоглобина у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Природа. 1951; 167 (4258): 929–931. [PubMed] [Google Scholar] 18. Баллас СК, Смит ЭД.В ходе развития болезненного кризиса серповидно-клеточной анемии красные кровяные тельца изменяются. Кровь. 1992. 79 (8): 2154–2163. [PubMed] [Google Scholar] 19. Вичинский Е.П. Комплексная помощь при серповидно-клеточной анемии: ее влияние на заболеваемость и смертность. Semin Hematol. 1991. 28 (3): 220–226. [PubMed] [Google Scholar] 20. Национальный институт сердца, легких и крови, Национальные институты здравоохранения. Лечение серповидноклеточной болезни (Публикация NIH № 02-2117). Bethesda, MD: NIH, 2002. Доступно по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/blood/sickle/; по состоянию на 13 февраля 2006 г.21. Vermylen C, Cornu G. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при серповидно-клеточной анемии. Curr Opin Hematol. 1997. 4 (6): 377–380. [PubMed] [Google Scholar] 22. Стейнберг М.Х., Бартон Ф., Кастро О., Пегелоу С.К., Баллас С.К., Кутлар А., Оррингер Е., Белвью Р., Оливьери Н., Экман Дж., Варма М., Рамирес Дж., Адлер Б., Смит В., Карлос Т., Атага К., ДеКастро Л. , Bigelow C, Saunthararajah Y, Telfer M, Vichinsky E, Claster S, Shurin S, Bridges K, Waclawiw M, Bonds D, Terrin M. Влияние гидроксимочевины на смертность и заболеваемость при серповидно-клеточной анемии у взрослых: риски и преимущества до 9 лет лечения.ДЖАМА. 2003. 289 (13): 1645–1651. [PubMed] [Google Scholar] 23. Cokic VP, Smith RD, Beleslin-Cokic BB, Njoroge JM, Miller JL, Gladwin MT, Schechter AN. Гидроксимочевина индуцирует гемоглобин плода за счет зависимой от оксида азота активации растворимой гуанилилциклазы. J Clin Invest. 2003. 111 (2): 231–239. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, Klug PP. Смертность при серповидно-клеточной анемии. Ожидаемая продолжительность жизни и факторы риска ранней смерти. N Engl J Med.1994. 330 (23): 1639–1644. [PubMed] [Google Scholar] 25. Удани М., Зен К., Коттман М., Леонард Н., Джефферсон С., Даймонт С., Траски Г. Молекула адгезии базальных клеток / лютеранский белок. Рецептор, ответственный за адгезию серповидных клеток к ламинину. J Clin Invest. 1998. 101 (11): 2550–2558. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Атага К.И., Оррингер EP. Гиперкоагуляция при серповидно-клеточной анемии: любопытный парадокс. Am J Med. 2003. 115 (9): 721–728. [PubMed] [Google Scholar] 27. Вествик Дж., Уотсон-Уильямс Э.Дж., Кришнамурти С., Маркс Дж., Эллис В., Скалли М.Ф., Уайт Дж. М., Каккар В. В..Активация тромбоцитов во время устойчивой серповидно-клеточной анемии. J Med. 1983. 14 (1): 17–36. [PubMed] [Google Scholar] 28. Westerman MP, Green D, Gilman-Sachs A, Beaman K, Freels S, Boggio L, Allen S, Zuckerman L, Schlegel R, Williamson P. Антифосфолипидные антитела, белки C и S и изменения коагуляции при серповидно-клеточной анемии. J Lab Clin Med. 1999. 134 (4): 352–362. [PubMed] [Google Scholar] 29. Фрэнсис РБ., Мл. Тромбоциты, коагуляция и фибринолиз при серповидно-клеточной анемии: их возможная роль в окклюзии сосудов.Свертывание крови Фибринолиз. 1991. 2 (2): 341–353. [PubMed] [Google Scholar] 30. Perutz MF. Стереохимия кооперативных эффектов в гемоглобине. Природа. 1970. 228 (5273): 726–739. [PubMed] [Google Scholar] 31. Перуц М.Ф., Уилкинсон А.Дж., Паоли М., Додсон Г.Г. Пересмотр стереохимического механизма кооперативных эффектов в гемоглобине. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 1998; (27): 1–34. [PubMed] [Google Scholar] 33. Бота М.С., Бил Д., Айзекс В.А., Леманн Х. Гемоглобин J Кейптаун-альфа-2 92 аргинин заменен глютамином бета-2.Природа. 1966. 212 (64): 792–795. [PubMed] [Google Scholar] 34. Джонс Р. Т., Осгуд Э. Э., Бримхолл Б., Колер Р. Д.. Гемоглобин Якина. I. Клинико-биохимические исследования. J Clin Invest. 1967. 46 (11): 1840–1847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Локич Дж. Дж., Молони В. К., Банн Х. Ф., Брукхаймер С. М., Ранни Х. М.. Гемоглобин Бригама (α 2 A β 2 100 Pro → Leu). Вариант гемоглобина, связанный с семейным эритроцитозом. J Clin Invest. 1973; 52 (8): 2060–2067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Адамсон Дж. В., Парер Дж. Т., Стаматояннопулос Г. Эритроцитоз, связанный с гемоглобином Ренье: кислородное равновесие и регуляция костного мозга. J Clin Invest. 1969. 48 (8): 1376–1386. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Банн Х.Ф., Брэдли Т.Б., Дэвис В.Е., Дрисдейл Дж. У., Берк Дж. Ф., Бек В. С., Layer MB. Структурные и функциональные исследования гемоглобина Bethesda (α 2 A β 2 l45His ), варианта, связанного с компенсаторным эритроцитозом. J Clin Invest. 1972. 51 (9): 2299–2309.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Дженсен М., Оски Ф.А., Натан Д.Г., Банн Х.Ф. Гемоглобин Сиракуза A (α 2 A β 2 143 (h31) His → Pro), новый высокоаффинный вариант, обнаруживаемый специальными электрофоретическими методами. Наблюдения за автоокислением нормальных и вариантных гемоглобинов. J Clin Invest. 1975. 55 (3): 469–477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Reissmann KR, Ruth WE, Nomura T. Человеческий гемоглобин с пониженным сродством к кислороду и нарушенными взаимодействиями гем-гем.J Clin Invest. 1961; (40): 1826–1833. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Имамура Т., Фудзита С., Охта Ю., Ханада М., Янасе Т. Гемоглобин Йошизука (G10 (108) β аспарагин → аспарагиновая кислота): новый вариант с пониженным сродством к кислороду из японской семьи. J Clin Invest. 1969. 48 (12): 2341–2348. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Имаи К., Моримото Х., Котани М., Шибата С., Мияджи Т. Исследования функции аномальных гемоглобинов. II. Кислородное равновесие аномальных гемоглобинов: Симоносеки, Убе II, Хикари, Гифу и Агеноги.Biochim Biophys Acta. 1970. 200 (2): 197–202. [PubMed] [Google Scholar] 42. Каррелл Р.В., Леманн Х., Хатчинсон Х.Э. Гемоглобин Кельн (β-98 va-line → метионин): нестабильный белок, вызывающий анемию с тельцами включения. Природа. 1966. 210 (39): 915–916. [PubMed] [Google Scholar] 43. Дейси СП, Шинтон Н.К., Гаффни П.Дж., младший, Леманн Х. Гемоглобин Хаммерсмит (бета-42 (CDI) Phe заменен на Ser) Nature. 1967. 216 (5116): 663–665. [PubMed] [Google Scholar] 44. Сакурагава М., Охба Й, Мияджи Т., Ямамото К., Мива С. Японский мальчик с гемолитической анемией из-за нестабильного гемоглобина (Hb Bristol) Ниппон Кецуэки Гаккай Засши.1984. 47 (4): 896–902. [PubMed] [Google Scholar] 45. Мурари Дж., Смит Л.Л., Уилсон Дж. Б., Шнайдер Р.Г., Хейсман Т.Х. Некоторые свойства гемоглобина Gun Hill. Гемоглобин. 1977; 1 (3): 267–282. [PubMed] [Google Scholar] 46. Plaseska D, Dimovski AJ, Wilson JB, Webber BB, Hume HA, Huisman TH. Гемоглобин Монреаль: новый вариант с расширенной бета-цепью из-за делеции Asp, Gly, Leu в положениях 73, 74 и 75 и вставки Ala, Arg, Cys, Gln в том же месте. Кровь. 1991. 77 (1): 178–181. [PubMed] [Google Scholar] 47.Уинтерборн СС, Каррелл РВ. Исследования денатурации гемоглобина и образования телец Хайнца в нестабильных гемоглобинах. J Clin Invest. 1974. 54 (3): 678–689. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Кэти IAB. Явная идиопатическая анемия тела Хайнца. Грейт-Ормонд-стрит, J. 1952; (2): 43–48. [Google Scholar] 49. Hörlein H, Weber G. Über Chronishce Familiare Metthämoglobinamie und Eine Modificazation des Methämoglobins. Dtsch Med Wochenschr. 1948; 73: 476. [PubMed] [Google Scholar] 51. Ставем П., Стромм Дж., Лоркин П.А., Леманн Х.Гемоглобин М Саскатун с небольшим постоянным гемолизом, заметно повышенным сульфаниламидами. Scand J Haematol. 1972. 9 (6): 566–571. [PubMed] [Google Scholar] 52. Хаяси Н., Мотокава Ю., Кикучи Г. Исследования взаимосвязей между структурой и функцией гемоглобина М-Иватэ. J Biol Chem. 1966. 241 (1): 79–84. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хатт П.Дж., Пишотта А.В., Фэрбенкс В.Ф., Тибодо С.Н., Грин ММ. Анализ последовательности ДНК доказывает, что Hb M-Milwaukee-2 возникает из-за кодона 92 гена бета-глобина (CAC → TAC), предполагаемой мутации Hb M-Hyde Park и Hb M-Akita.Гемоглобин. 1998. 22 (1): 1–10. [PubMed] [Google Scholar] 54. Ham RD, Chitayat D, Cooper R, Bandler E, Eng B, Chui DH, Waye JS, Freedman MH. Hb FM-Fort Ripley: подтверждение аутосомно-доминантного наследования и диагностика с помощью ПЦР и прямого секвенирования нуклеотидов. Hum Mutat. 1994. 3 (3): 239–242. [PubMed] [Google Scholar] 55. Бауэр С., Форстер М., Грос Г., Моска А., Перрелла М., Роллема HS, Фогель Д. Анализ связывания бикарбоната с гемоглобином крокодилов. J Biol Chem. 1981; 256 (16): 8429–8435. [PubMed] [Google Scholar] 56.Комияма Н.Х., Миядзаки Дж., Таме Дж., Нагаи К. Трансплантация уникального аллостерического эффекта от крокодила в человеческий гемоглобин. Природа. 1995. 373 (6511): 244–246. [PubMed] [Google Scholar]

Структурно-функциональные отношения гемоглобинов человека

Proc (Bayl Univ Med Cent). 2006 июл; 19 (3): 239–245.

От отделения патологии Медицинского центра Университета Бейлора, Даллас, Техас.

Автор, ответственный за переписку.

Автор, ответственный за переписку: Ален Дж. Маренго-Роу, доктор медицины, отделение патологии, Медицинский центр Бейлорского университета, 3500 Гастон-авеню, Даллас, Техас 75246.

Copyright © 2006, Медицинский центр Университета Бейлора. Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

В 1949 году Полинг и его сотрудники показали, что серповидноклеточный гемоглобин (HbS) принадлежит к аномальным молекулярным видам. В 1958 году Ингрэм, который использовал двумерную систему электрофореза и хроматографии для расщепления молекулы гемоглобина на смесь более мелких пептидов, определил молекулярный дефект в HbS, показав, что он отличается от нормального взрослого гемоглобина только одним пептидом.С тех пор было описано более 200 вариантов и аномальных гемоглобинов. Кроме того, построение атомной модели молекулы гемоглобина на основе рентгеновского анализа с высоким разрешением, проведенного доктором Максом Перуцем из Кембриджа, позволило изучить стереохимическую роль аминокислотных остатков, которые были заменены, удалены, или добавлен в каждый из вариантов гемоглобина. Некоторые варианты были связаны с клиническими состояниями. Демонстрация молекулярной основы болезни стала важным поворотным моментом в медицине.Новый модифицированный гемоглобин, полученный из крови крокодила, с заметно сниженным сродством к кислороду и увеличенной доставкой кислорода к тканям, указывает путь для будущих достижений в медицине.

Гемоглобин сыграл выдающуюся роль в истории биологии, химии и медицины. Эта статья, написанная в первую очередь для врачей, представляет собой краткое изложение сложных проблем, связанных с аномальными гемоглобинами. Талассемии намеренно опущены и будут представлены в отдельной публикации.

Гемоглобин — это двусторонний респираторный переносчик, доставляющий кислород от легких к тканям и способствующий обратному переносу углекислого газа. В артериальном кровообращении гемоглобин имеет высокое сродство к кислороду и низкое сродство к углекислому газу, органическим фосфатам, ионам водорода и хлора. В венозном кровообращении это относительное сродство противоположно. Чтобы подчеркнуть эти замечательные свойства, Жак Моно присвоил гемоглобину титул «почетного фермента».«Если мы назовем гем его активным центром, кислород — его субстратом, а ионы водорода — его ингибиторами, то гемоглобин имитирует свойства фермента. Таким образом, стало очевидным, что выяснение свойств гемоглобина необходимо для понимания механизма функции гемоглобина в том, что касается физиологии дыхания.

В 1937 году доктор Г.С. Адэр дал доктору Максу Перуцу кристаллы конского гемоглобина (личное сообщение Макс Перуц, 1966). Это положило начало доктору Перуцу на пути, который привел к выяснению структуры гемоглобина (1).За эту работу он был удостоен Нобелевской премии по химии в 1962 году.

В 1957 году Ингрэм продемонстрировал, что серповидноклеточная анемия вызывается заменой одного из 287 аминокислотных остатков в половинной молекуле гемоглобина (2). Это открытие облегчило понимание болезни на молекулярном уровне, поскольку впервые было показано, что точечная мутация в структурном гене вызывает замену одной аминокислоты в белке, контролируемом этим геном. Более того, накопление гена серповидных клеток в малярийных регионах мира стало убедительной иллюстрацией эволюции путем естественного отбора (3).Люди с серповидно-клеточной характеристикой (HbA / S) имеют избирательное преимущество перед нормальными людьми, когда они заражаются малярией falciparum, потому что количество паразитов остается низким и предотвращается смертельная церебральная малярия.

На сегодняшний день описано более 200 вариантов гемоглобина. Термин «вариант», а не «аномальный» является предпочтительным, потому что большинство гемоглобинов не связаны с заболеванием. Покойный профессор Херман Леманн из Кембриджского университета в Англии и его «мушкетеры» в разных частях света были ответственны за открытие многих из этих вариантов.Более того, по мере накопления знаний стало очевидным, что взаимосвязь между структурой и функцией различных гемоглобинов в стереохимических терминах может быть связана с клинической симптоматологией (4, 5).

СТРУКТУРА ГЕМОГЛОБИНА

Гемоглобин состоит из четырех субъединиц, каждая из которых имеет одну полипептидную цепь и одну группу гема (рисунок) . Все гемоглобины несут один и тот же протопорфирин IX группы простетического гема, связанный с полипептидной цепью из 141 (альфа) и 146 (бета) аминокислотных остатков.Ион двухвалентного железа гема связан с N гистидина. Порфириновое кольцо вклинивается в карман фенилаланином его полипептидной цепи. Сами полипептидные цепи взрослого гемоглобина бывают двух видов, известных как альфа- и бета-цепи, одинаковых по длине, но различающихся по аминокислотной последовательности. Альфа-цепь всех гемоглобинов человека, эмбриональных и взрослых, одинакова. Не-альфа-цепи включают бета-цепь нормального взрослого гемоглобина (α 2 β 2 ), гамма-цепь гемоглобина плода (α 2 β 2 ) и дельта-цепь HbA . 2. В некоторых вариантах гамма-гены дублируются, давая начало двум видам гамма-цепей.

Модель молекулы гемоглобина. Две идентичные белые (альфа) полипептидные цепи и две идентичные черные (бета) полипептидные цепи образуют полную молекулу. Козы показаны в виде дисков. O 2 отмечает место связывания кислорода. Перепечатано любезно доктором Максом Перуцем.

Кислород обратимо связывается с атомом двухвалентного железа в каждой гемовой группе. Группа гема, которая стала связанной с кислородом, изменяется в зависимости от парциального давления кислорода.Сигмовидная форма кривой кислородного равновесия показывает, что существует кооперативное взаимодействие между сайтами связывания кислорода. Следовательно, по мере оксигенации облегчается комбинация с другими молекулами кислорода. Кривая кислородного равновесия (или диссоциации) не является линейной, а имеет S-образную форму и варьируется в зависимости от окружающей среды и видов (рисунок) . При парциальном давлении кислорода 100 мм рт. Ст. Гемоглобин в эритроците полностью насыщается кислородом. Кривая диссоциации строится как процент насыщения кислородом от парциального давления.

Схематическое изображение кривых кислородного равновесия ушастого червя, человека и гемоглобина Scuba. Воздействие ионов водорода, 2, 3-бисфосфоглицерата и диоксида углерода (H + + BPG + CO 2 ) должно способствовать сдвигу вправо. Если бы у человека был гемоглобин ушного червя (сдвиг влево), он бы умер от аноксии.

Структура гемоглобина широко изучена с помощью рентгеноструктурного анализа (6). Расположение субъединиц, известное как четвертичная структура, различается для оксигемоглобина и дезоксигемоглобина.

В гемоглобине человека соответствие между полипептидными цепями имеет решающее значение, потому что зазор между двумя полипептидными цепями в молекуле гемоглобина становится меньше, когда молекулы кислорода присоединяются к атомам двухвалентного железа. Макс Перуц сравнил это с молекулярной формой парадоксального дыхания: в отличие от легких, молекула гемоглобина сжимается, когда кислород входит, и расширяется, когда кислород выходит.

Другие соединения, кроме кислорода, такие как оксид азота и монооксид углерода, также могут соединяться с атомом железа гемоглобина.Окись углерода прикрепляется к атому двухвалентного железа прочнее, чем кислород. Когда образуется карбоксигемоглобин, кислород не может ни в какой степени замещать монооксид углерода. Это составляет молекулярную основу отравления угольным газом.

В организме адекватность кислородной транспортной системы зависит от адекватности оксигенации крови в легких, скорости и распределения кровотока, способности крови переносить кислород (концентрация гемоглобина) и сродства гемоглобин для кислорода, чтобы обеспечить разгрузку кислорода в периферических капиллярах.Следовательно, доступность кислорода для организма может быть изменена отклонениями на любом этапе этого физиологического пути. В этой статье будет рассмотрена только роль сродства гемоглобина к кислороду, поскольку обсуждаются вариантные формы гемоглобина.

Серповидный гемоглобин

Серповидный гемоглобин (HbS) существует в организме человека на протяжении тысяч лет. Доктор Конотей-Ахулу, врач из Ганы, сообщает, что среди западноафриканских племен определенные названия были присвоены клиническим синдромам, идентифицируемым как серповидно-клеточная анемия (7).Однако серповидные клетки были впервые описаны в периферической крови пациента с анемией из Вест-Индии чикагским врачом Робертом Херриком в 1910 году (8). В то время как гомозиготная серповидноклеточная анемия является наиболее распространенной и тяжелой формой серповидно-клеточной анемии (SCD), другие серповидные заболевания, сочетающие HbS с бета- или альфа-талассемией, гемоглобин C, гемоглобин D и другие гемоглобины имеют схожую патофизиологию с общими, а также различительными Клинические особенности.

HbS является результатом мутации одной пары оснований в гене бета-глобиновой цепи взрослого гемоглобина.Замена аденина на тимин в шестом кодоне заменяет глутаминовую кислоту валином в шестой аминокислотной позиции бета-глобиновой цепи (9, 10). Эта замена дает электрофоретически отличный гемоглобин, описанный Линусом Полингом в 1949 году (11). В деоксигенированной форме HbS бета-6 валин оказывается похороненным в гидрофобном кармане на соседней цепи бета-глобина, соединяя молекулы вместе с образованием нерастворимых полимеров (9). В достаточной концентрации эти нерастворимые полимеры приводят к классической серповидной морфологии.Этот процесс вызывает серьезное повреждение мембраны эритроцитов. Затем серые эритроциты могут агрегироваться и вызывать обструкцию микрососудов. Кроме того, эти аномальные эритроциты прикрепляются к эндотелиальным клеткам (12) и могут взаимодействовать с различными цитокинами (13).

В основе патологии ВСС лежит процесс микротромбоза и микроэмболизации. Окклюзия микрососудов серповидными эритроцитами вызывает болезненные кризы, приапизм, легочную эмболию и остеонекроз и в конечном итоге повреждает все системы органов, включая сетчатку, селезенку, печень и почки.Многие пациенты с ВСС имеют гематокрит от 20% до 35% и хронический ретикулоцитоз. Клинические симптомы могут быть спровоцированы лихорадкой, инфекцией, чрезмерными физическими упражнениями, перепадами температуры, гипоксией и гипертоническими растворами. Клиническая тяжесть испытываемых симптомов связана с концентрацией HbS в красных кровяных тельцах и экспрессией других гемоглобинов, эндотелиальных факторов, оксида азота и других факторов. Кроме того, пациенты с ВСС имеют более высокую долю плотных дегидратированных эритроцитов (14).

Примерно у 11% пациентов с ВСС в возрасте до 20 лет инсульт возникает из-за стенозирующего поражения черепной артерии, что подтверждается транскраниальной допплеровской ультрасонографией. Регулярная программа переливания крови, направленная на сокращение популяции серповидных клеток до <50%, предотвращает около 90% случаев инсульта. К сожалению, высокий риск повторного инсульта после переливания прекращается (15).

Поверхность HbS состоит в основном из гидрофильных боковых цепей аминокислот вместе с некоторыми более мелкими гидрофобными боковыми цепями.Поскольку взрослый гемоглобин присутствует в эритроцитах в очень высокой концентрации и, тем не менее, кажется, что он остается свободным от агрегации на всех уровнях насыщения кислородом, аминокислоты на поверхности молекулы должны быть расположены так, чтобы избежать притяжения между соседними молекулами. . Из большинства вариантов гемоглобина с поверхностными аминокислотными заменами только меньшая часть связана с какими-либо значительными клиническими отклонениями. За исключением HbS, ни один из наиболее распространенных гемоглобинов, обнаруживаемых в гомозиготном состоянии, таких как гемоглобины C, D и E, не связан с каким-либо большим отклонением от нормы, чем легкая анемия.Таким образом, поверхность гемоглобина А способна приспосабливаться к различным изменениям аминокислот без изменения его структуры или функции (16).

Замена валина на глутаминовую кислоту очень слабо влияет на оксигенированную форму HbS (17). Однако, когда концентрация деоксигенированного HbS становится достаточно высокой, его свойства заметно отличаются от свойств деоксигенированного гемоглобина А, вызывая образование нерастворимых волокон и пучков, которые искажают эритроцит в форме серпа.

С момента открытия HbS клиническая симптоматика и связанная с ней патофизиология SCD постепенно выяснялись (18). ВСС характеризуется анемией и четырьмя типами кризов: болезненным (вазокклюзионным), секвестративным, гемолитическим и апластическим. Повреждение мембраны эритроцитов приводит к снижению выживаемости клеток и хронической гемолитической анемии. Если это достаточно серьезное повреждение, это увеличивает риск образования билирубиновых камней в желчном пузыре, инсульта и сердечной недостаточности. Кроме того, анемия усугубляется механическим сопротивлением кровотоку, вызванным серповидными эритроцитами, что приводит к широко распространенным вазоокклюзионным осложнениям.Интересно, что анемия в некоторой степени может защищать от вазоокклюзионных осложнений, поскольку она сдерживает увеличение вязкости, связанное с серповидностью в микроциркуляции. Следовательно, разумная обменная трансфузионная терапия и переливание крови показаны для предотвращения болевых кризов, инсульта, легочной гипертензии и других связанных состояний (19).

Переливание крови не только увеличивает способность крови переносить кислород, но также снижает процент клеток, способных к серповидному поражению.Рекомендуется проводить переливание крови фенотипически подобранной, лейко-сниженной, серповидно-отрицательной крови, чтобы достичь посттрансфузионного гематокрита около 36%. (20). Осложнения переливания хорошо известны и включают алло- и аутоиммунизацию, перегрузку железом и передачу инфекционных заболеваний, таких как гепатит и ВИЧ. Кроме того, значительному числу пациентов с серповидно-клеточной анемией во всем мире была успешно проведена трансплантация костного мозга (21).Только избранные пациенты имеют право на процедуру. Даже тогда трансплантация костного мозга была связана со смертностью от 5% до 10%, в основном от болезни «трансплантат против хозяина».

Другой подход к уменьшению эффекта образования полимера HbS заключался в увеличении выработки гемоглобина плода (HbF). Посредством популяционных и клинических наблюдений давно признано, что более высокие уровни HbF в крови коррелируют с меньшим количеством клинических проявлений ВСС. Фармакологические манипуляции с HbF в терапии серповидных заболеваний предлагались с середины 1950-х годов.На сегодняшний день было опробовано несколько агентов, но самым безопасным и эффективным оказалось гидроксимочевина (22). Механизм увеличения продукции HbF гидроксимочевиной до конца не изучен. Кроме того, недавние исследования показали, что гидроксимочевина способствует выработке азотной кислоты, мощного фактора релаксации эндотелия (23).

Многочисленные воспалительные маркеры, связанные с эндотелиальными поверхностями и лейкоцитами, повышены при SCD, включая C-реактивный белок. Исходное количество гранулоцитов часто увеличивается.Сам лейкоцитоз является фактором риска повышенной смертности (24). Наконец, ламинин, составляющая эндотелиального матрикса, который связывается с лютеранским антигеном на эритроцитах, экспрессируется на серповидных эритроцитах в большем количестве, чем на нормальных эритроцитах (25).

Почти каждый аспект гемостаза, связанный с гиперкоагуляцией, был описан в SCD (26). Однако неизвестно, является ли гиперкоагуляция причиной или результатом вазоокклюзии. Тромбоцитоз возникает из-за гипосплени, а агрегация тромбоцитов увеличивается (27).Могут быть повышены антифосфолипидные антитела, а уровни протеинов C и S снижены (28). Также могут быть обнаружены высокие уровни фактора фон Виллебранда и фактора VIII (29). Терапевтические испытания гепаринов, кумадина и антиагрегантов были ограничены, что не дало окончательной информации, но они продолжаются.

ГЕМОГЛОБИНЫ С ИЗМЕНЕННЫМ СОДЕРЖАНИЕМ КИСЛОРОДА

Нагрузку гемоглобина и разгрузку кислорода можно выразить кривой диссоциации кислорода. Физиологические последствия аномальных гемоглобинов зависят от сродства к кислороду, которое определяет точку 50% насыщения (p50).Кривая диссоциации кислорода нормального гемоглобина представляет собой реакцию гемоглобина с кислородом, модифицированную ионами водорода (эффект Бора) и 2,3-бисфосфоглицератом (BPG) (30, 31). Сродство гемоглобина к кислороду увеличивается с понижением температуры и уменьшается с повышением pH и 2,3-BPG. Следовательно, красные кровяные тельца, содержащие такой аномальный гемоглобин, могут иметь аномальную кривую диссоциации кислорода из-за 1) внутренней аномалии диссоциации гемоглобина и кислорода, 2) измененного взаимодействия гемоглобина с БПГ, 3) измененного эффекта Бора или 4) комбинация любого или всего вышеперечисленного.Принято говорить о смещении кривой диссоциации кислорода влево (повышенное сродство к кислороду) или вправо (снижение сродства к кислороду).

Повышенное сродство к кислороду

Были описаны некоторые гемоглобины, у которых связанные клинические проявления могут быть приписаны повышенному сродству к кислороду (Таблица) . Гемоглобины с высоким сродством легче связывают кислород и доставляют меньше кислорода к тканям.

Таблица 1

Примеры гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду

48 Hb10148 Bethesda 9010 (Tyr → His) и другие Jensen
Гемоглобин Замена Затронутый сайт в молекуле p50 Ссылка
Chesape α 1 β 2 контакт 19.0 Charache et al, 1966 (32)
Hb J Capetown α92 (Arg → Gln) α 1 β 2 контакт Botha et al, 1966 (33)
Hb Yakima β99 (Asp → His) α 1 β 2 контакт 12.0 Jones et al, 1967 (34)
Hb Brigham

(Pro

) Leu) α 1 β 2 контакт 19.6 Lokich et al, 1973 (35)
Hb Rainer β145 (Tyr → Cys) C-конец 12,9 Adamson et al, 1969 (36)
C-концевой 12,8 Bunn et al, 1972 (37)
Hb Syracuse β143 (His → Pro) BPG β контакт 11,0 , 1975 (38)

Некоторые гемоглобины с повышенным сродством к кислороду имеют замены, влияющие на контакт тетрамера α 1 β 2 .Другие имеют замены, включающие С-концевые остатки бета-цепи или сайтов связывания BPG. Все эти замены благоприятствуют оксигенированной конформации и вызывают сдвиг кривой диссоциации кислорода влево, что отражает повышенное сродство крови к кислороду. Следовательно, красные клетки таких людей отдают тканям меньше кислорода. Относительная аноксия увеличивает выработку эритропоэтина и вызывает полицитемию.

Большинство аномальных гемоглобинов с повышенным сродством к кислороду проявляются, вызывая полицитемию у носителя.Повышенное сродство к кислороду снижает доставку кислорода тканям, вызывая увеличение секреции эритропоэтина и массы эритроцитов. Возможность аномального гемоглобина с высоким сродством к кислороду следует учитывать у тех атипичных пациентов с полицитемией, у которых количество лейкоцитов и тромбоцитов не повышено, а спленомегалия отсутствует. Важность постановки правильного диагноза заключается в основном в защите пациента от химиотерапевтического лечения полицитемии. Члены семьи должны быть проинформированы о том, что их дети могут пострадать.Ожидаемая продолжительность жизни пораженных людей в основном нормальная, и у большинства пациентов симптомы отсутствуют. Однако, если у таких пациентов появляются симптомы и их гематокрит повышается до 60%, то для снижения вязкости крови может потребоваться флеботомия.

Пониженное сродство к кислороду

Сообщалось только о небольшом количестве аномальных гемоглобинов, в которых пониженное сродство к кислороду является единственной аномалией (Таблица) . Из-за повышенной доставки кислорода в результате низкого сродства к кислороду можно было ожидать, что ответ эритропоэтина будет снижен, и эти варианты будут связаны с легкой анемией.Хотя этот ответ наблюдается в большинстве этих вариантов, у носителей Hb Kansas это не так. У Hb Kansas сродство к кислороду настолько низкое, что даже при нормальном давлении кислорода в артериальной крови десатурация достаточна, чтобы вызвать клинический цианоз. Возможность низкоаффинного гемоглобина следует учитывать у пациентов с низким гематокритом или цианозом, у которых после обследования не было выявлено других причин. Р50 обычно повышен. Несмотря на эти данные, после постановки правильного диагноза пациентам обычно не требуется специального лечения.

Таблица 2

Примеры гемоглобинов с пониженным сродством к кислороду

Гемоглобин Замещение p50 Ссылка
Hb108 Kansas 9010r2 9010r2 и др., 1961 (39)
Hb Yoshizuka β108 (Asn → Asp) Имамура и др., 1969 (40)
Hb Agenogi β1090 ( β1090) ↑ Imai et al, 1970 (41)

НЕСТАБИЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ

На молекулярном уровне, учитывая трехмерную модель молекулы гемоглобина, кажется, что стабильность тетрамера гемоглобина зависит от как внутреннее молекулярное расположение неполярных аминокислот, так и стабильность больших контактов α1β1.Эти свойства служат для удержания четырех цепей вместе. У большинства нестабильных гемоглобинов нарушено одно или несколько из этих свойств.

Нестабильные гемоглобины — это гемоглобины, которые из-за природы замены, делеции или вставки аминокислот (таблица) , как правило, подвергаются спонтанному окислению в эритроцитах и ​​осаждаются с образованием нерастворимых включений, называемых тельцами Хайнца. Их наличие приводит к так называемой врожденной гемолитической анемии тела Хайнца.У большинства пациентов с этим заболеванием обнаруживается несфероцитарная гемолитическая анемия. Анемия усугубляется инфекциями и окислительными препаратами, такими как сульфаниламиды, пиридий и противомалярийные препараты. Следует помнить, что нормальные эритроциты подвергаются постоянному физическому стрессу и должны иметь возможность деформироваться в артериолах, чтобы проходить через микроциркуляцию. Нерастворимые тельца Хайнца вырываются из эритроцитов во время прохождения в микроциркуляции селезенки, диаметр которой составляет ≤3 мкм (47).В таких обстоятельствах тельца Хайнца вырываются из эритроцитов вместе с некоторой мембраной, что приводит к присутствию «укусов» в периферическом мазке. Другие нарушения, такие как изменения K + и Ca ++ , являются вторичными по отношению к физическому ущербу, причиненному телами Хайнца.

Таблица 3

Примеры нестабильных гемоглобинов

Гемоглобин Замена Ссылка
Hb Köln β9810 (et al.
Hb Hammersmith β42 (Phe → Ser) Dacie et al, 1967 (43)
Hb Bristol β67 (Val → Asp) Sakuragawa et al, 1984 (44) Hb Gun Hill β91 → 95 удален Murari et al, 1977 (45)
Hb Montreal β73 → 75 делеция, вставка Plaseska et al, 1991 (46)

Первый сообщение о ребенке с идиопатической врожденной несфероцитарной гемолитической анемией, связанной с цианозом и спленомегалией, приписывается Кэти (48).Пациент был маленьким мальчиком. Его селезенка была удалена, и несколько месяцев спустя было обнаружено, что красные тельца содержат многочисленные тельца Хайнца. В 1966 году Каррелл и др. Описали аминокислотную замену, приводящую к образованию нестабильного гемоглобина (Hb Köln), как причину анемии (42).

Клинические данные у пациентов, страдающих нестабильным гемоглобином, включают желтуху новорожденных, анемию, цианоз, пигментурию, спленомегалию и непереносимость лекарств. Тяжесть заболевания во многом зависит от степени нестабильности аномальных гемоглобинов.Нарушение четко выражено у гетерозигот, и кажется вероятным, что при большинстве замен или делеций гомозиготность будет летальной. Тела Хайнца обычно не видны, пока не будет удалена селезенка; их можно обнаружить в периферическом мазке при наджизненном окрашивании. Нестабильные гемоглобины обнаруживаются по их осаждению в изопропаноле или после нагревания до 50 ° C. HbA 2 и HbF могут быть увеличены. Электрофорез гемоглобина показывает, что большинство нестабильных гемоглобинов мигрируют подобно HbA или HbS.Полная характеристика включает секвенирование аминокислот, клонирование и секвенирование генов.

Уже не в первый раз наблюдения за пациентами, страдающими определенным отклонением от нормы гемоглобина, послужили стимулом для фундаментальной научной работы.

ГЕМОГЛОБИН M И МЕТЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Чтобы гемоглобин мог соединиться с кислородом, его атомы железа должны находиться в двухвалентном состоянии. Если происходит окисление (или деэлектронизация) молекулы гемоглобина, двухвалентное железо превращается в трехвалентное железо и образуется метгемоглобин.Метгемоглобин бесполезен как респираторный пигмент. Каждый день около 1% от общей концентрации циркулирующего гемоглобина превращается в метгемоглобин. Само железо прикреплено на одной стороне «гемового кармана» к аминокислотному остатку гистидина — проксимальному гистидину. Другой гистидин находится на другой стороне кармана. Этот второй гистидин не связан напрямую с атомом железа и называется дистальным гистидином. Обычно кислород может свободно перемещаться между дистальным гистидином и атомом двухвалентного железа во время оксигенации и деоксигенации (рисунок) .У нормального человека существует баланс между спонтанным процессом образования метгемоглобина и рядом защитных механизмов, которые снова превращают пигмент в гемоглобин.

Схематическое изображение гемового кармана, образованного аминокислотами. Оксигенация может происходить только между гистидином, не связанным с гемом, и железом.

Метгемоглобинемия может быть вызвана приемом нитритов и нитробензолов, дефицитом ферментов, таких как метгемоглобинредуктаза или диафораза, а также некоторыми аномальными гемоглобинами.В 1948 году Хёрляйн и Вебер (49) описали немецкую семью, некоторые члены которой были цианотичными с рождения, и обнаружили, что аномалия связана с глобином, а не с гемом. Гемоглобин M впоследствии был признан прекрасным примером молекулярной аномалии. Все такие аномальные гемоглобины, вместе называемые гемоглобином M, имеют аминокислотные замены, включающие либо сами гистидилы, либо аминокислоты, выстилающие гемовый карман (Таблица) . Носители гемоглобина М часто цианотичны и страдают анемией.Анемия более значительна, чем предполагает уровень гемоглобина, потому что около 25% циркулирующего гемоглобина находится в форме железа и, следовательно, не функционирует. Не существует эффективного лечения цианоза у пациентов с гемоглобином M.

Таблица 4

Примеры вариантов гемоглобина M

Boston и др.
Гемоглобин Замена Клиническая картина Ссылка
α58 (His → Tyr) Цианоз при рождении Джеральд и Эфрон, 1961 (50)
HbM Saskatoon β63 (His → Tyr) Цианоз Ставем (1972) )
HbM Iwate α87 (His → Tyr) Цианоз при рождении Hayashi et al, 1966 (52)
HbM Hyde Park β92 (His → Tyr Cyanosis Hutt et al, 1998 (53)
HbFM Fort Ripley α92 (His → Tyr) Цианоз при рождении Hain et al, 1994 (54)

PO НЕОБХОДИМЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РАЗРАБОТКИ В ИССЛЕДОВАНИИ ГЕМОГЛОБИНА

Хорошо известно, что крокодилы убивают свою жертву, топя ее.Крокодилы способны оставаться под водой, не всплывая, чтобы дышать более часа. Было показано, что, когда крокодилы задерживают дыхание, ионы бикарбоната, конечный продукт дыхания, накапливаются и заметно снижают сродство их гемоглобина к кислороду. Это высвобождает в ткани большую часть связанного с гемоглобином кислорода (55). Следовательно, кислородное сродство гемоглобина крокодила заметно снижается физиологической концентрацией углекислого газа. Образовавшиеся таким образом ионы бикарбоната связываются с дезоксигемоглобином и способствуют отказу от кислорода (рисунок).

Идентичность аминокислотной последовательности гемоглобина крокодила и человека составляет 68% для альфа-субъединицы и 51% для бета-субъединицы. В крокодиловом гемоглобине аминокислотные остатки, участвующие в связывании бикарбонат-иона, расположены в контакте α 1 β 2 . Это соединение действует как гибкий сустав во время дыхания гемоглобина.

В сотрудничестве с Осакским университетом в Японии Джереми Тейм из лаборатории молекулярной биологии MRC в Кембридже, Англия, смог трансплантировать этот уникальный аллостерический эффект от нильского крокодила (Crocodylus niloticus) в гемоглобин человека, заменив в общей сложности 12 аминокислот в критических положениях в альфа- и бета-цепях.Этот новый модифицированный гемоглобин получил название Hb Scuba (56). Клиническое значение этой работы для медицины переливания крови ошеломляет!

Благодарность

Я глубоко благодарен покойным доктору Максу Перуцу и профессору Герману Леману, которые первыми стимулировали мой интерес к гемоглобинопатиям, а также различным командирам Королевских ВВС и Специальной воздушной службы за большую помощь. Кроме того, я хотел бы поблагодарить Кэти Сайперт (урожденная Мартин) за ее терпение и стойкость секретаря.

Ссылки

1. Perutz MF, Rossmann MG, Cullis MG, Muirhead H, Will G, North ACT Структура гемоглобина. Трехмерный синтез Фурье с разрешением 5,5 Å, полученный с помощью рентгеноструктурного анализа. Природа. 1960; (185): 416–422. [PubMed] [Google Scholar] 2. Инграм В.М. Генные мутации в человеческом гемоглобине: химическая разница между нормальным и серповидноклеточным гемоглобином. Природа. 1957; (180): 326–328. [PubMed] [Google Scholar] 4. Перуц М.Ф., Леманн Х. Молекулярная патология гемоглобина человека.Природа. 1968. 219 (157): 902–909. [PubMed] [Google Scholar] 5. Маренго-Роу А. Гемоглобинопатии. Br J Hosp Med. 1971; 6: 617–630. [Google Scholar] 6. Perutz MF. Белки и нуклеиновые кислоты: структура и функции. Амстердам: Эльзевир; 1962. С. 35–48. [Google Scholar] 7. Конотей-Ахулу ФИД. Наследственные качественные и количественные дефекты эритроцитов в Гане. Историко-географический обзор. Ghana Med J. 1968; (7): 118–119. [Google Scholar] 9. Bunn HF. Патогенез и лечение серповидноклеточной анемии.N Engl J Med. 1997. 337 (11): 762–769. [PubMed] [Google Scholar] 10. Рафаэль Р.И. Патофизиология и лечение серповидно-клеточной анемии. Clin Adv Hematol Oncol. 2005. 3 (6): 492–505. [PubMed] [Google Scholar] 11. Полинг Л., Итано Х.А., Певица С.Дж., Уэллс IC. Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание. Наука. 1949; (110): 543–548. [PubMed] [Google Scholar] 12. Нагель Р.Л., Платт ОС. Общая патофизиология серповидноклеточной анемии. В: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, редакторы. Нарушения гемоглобина. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2001 г.С. 494–526. [Google Scholar] 13. Патхаре А., Кинди С.А., Даар С., Деннисон Д. Цитокины при серповидно-клеточной анемии. Гематология. 2003. 8 (5): 329–337. [PubMed] [Google Scholar] 14. Хеббель Р.П., Мохандас Н. Клеточная адгезия и микрореология при серповидно-клеточной анемии. В: Steinberg MH, Forget BG, Higgs DR, редакторы. Нарушения гемоглобина. Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 2001. С. 527–549. [Google Scholar] 15. Адамс Р.Дж., Брамбилла Д., Оптимизация первичной профилактики инсульта при серповидно-клеточной анемии (STOP 2). Исследователи Прекращение профилактических переливаний, используемых для предотвращения инсульта при серповидно-клеточной анемии.N Engl J Med. 2005. 353 (26): 2769–2778. [PubMed] [Google Scholar] 16. Маренго-Роу А.Дж., Бил Д., Леманн Х. Новый вариант человеческого гемоглобина из южной Аравии: G-Audhali (альфа-23B4 глутаминовая кислота → валин) и вариабельность B4 в гемоглобине человека. Природа. 1968. 219 (159): 1164–1166. [PubMed] [Google Scholar] 17. Perutz RR, Ligouri AM, Eirich F. Рентгеновские исследования и исследования растворимости гемоглобина у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Природа. 1951; 167 (4258): 929–931. [PubMed] [Google Scholar] 18. Баллас СК, Смит ЭД.В ходе развития болезненного кризиса серповидно-клеточной анемии красные кровяные тельца изменяются. Кровь. 1992. 79 (8): 2154–2163. [PubMed] [Google Scholar] 19. Вичинский Е.П. Комплексная помощь при серповидно-клеточной анемии: ее влияние на заболеваемость и смертность. Semin Hematol. 1991. 28 (3): 220–226. [PubMed] [Google Scholar] 20. Национальный институт сердца, легких и крови, Национальные институты здравоохранения. Лечение серповидноклеточной болезни (Публикация NIH № 02-2117). Bethesda, MD: NIH, 2002. Доступно по адресу http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/blood/sickle/; по состоянию на 13 февраля 2006 г.21. Vermylen C, Cornu G. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при серповидно-клеточной анемии. Curr Opin Hematol. 1997. 4 (6): 377–380. [PubMed] [Google Scholar] 22. Стейнберг М.Х., Бартон Ф., Кастро О., Пегелоу С.К., Баллас С.К., Кутлар А., Оррингер Е., Белвью Р., Оливьери Н., Экман Дж., Варма М., Рамирес Дж., Адлер Б., Смит В., Карлос Т., Атага К., ДеКастро Л. , Bigelow C, Saunthararajah Y, Telfer M, Vichinsky E, Claster S, Shurin S, Bridges K, Waclawiw M, Bonds D, Terrin M. Влияние гидроксимочевины на смертность и заболеваемость при серповидно-клеточной анемии у взрослых: риски и преимущества до 9 лет лечения.ДЖАМА. 2003. 289 (13): 1645–1651. [PubMed] [Google Scholar] 23. Cokic VP, Smith RD, Beleslin-Cokic BB, Njoroge JM, Miller JL, Gladwin MT, Schechter AN. Гидроксимочевина индуцирует гемоглобин плода за счет зависимой от оксида азота активации растворимой гуанилилциклазы. J Clin Invest. 2003. 111 (2): 231–239. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg MH, Klug PP. Смертность при серповидно-клеточной анемии. Ожидаемая продолжительность жизни и факторы риска ранней смерти. N Engl J Med.1994. 330 (23): 1639–1644. [PubMed] [Google Scholar] 25. Удани М., Зен К., Коттман М., Леонард Н., Джефферсон С., Даймонт С., Траски Г. Молекула адгезии базальных клеток / лютеранский белок. Рецептор, ответственный за адгезию серповидных клеток к ламинину. J Clin Invest. 1998. 101 (11): 2550–2558. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Атага К.И., Оррингер EP. Гиперкоагуляция при серповидно-клеточной анемии: любопытный парадокс. Am J Med. 2003. 115 (9): 721–728. [PubMed] [Google Scholar] 27. Вествик Дж., Уотсон-Уильямс Э.Дж., Кришнамурти С., Маркс Дж., Эллис В., Скалли М.Ф., Уайт Дж. М., Каккар В. В..Активация тромбоцитов во время устойчивой серповидно-клеточной анемии. J Med. 1983. 14 (1): 17–36. [PubMed] [Google Scholar] 28. Westerman MP, Green D, Gilman-Sachs A, Beaman K, Freels S, Boggio L, Allen S, Zuckerman L, Schlegel R, Williamson P. Антифосфолипидные антитела, белки C и S и изменения коагуляции при серповидно-клеточной анемии. J Lab Clin Med. 1999. 134 (4): 352–362. [PubMed] [Google Scholar] 29. Фрэнсис РБ., Мл. Тромбоциты, коагуляция и фибринолиз при серповидно-клеточной анемии: их возможная роль в окклюзии сосудов.Свертывание крови Фибринолиз. 1991. 2 (2): 341–353. [PubMed] [Google Scholar] 30. Perutz MF. Стереохимия кооперативных эффектов в гемоглобине. Природа. 1970. 228 (5273): 726–739. [PubMed] [Google Scholar] 31. Перуц М.Ф., Уилкинсон А.Дж., Паоли М., Додсон Г.Г. Пересмотр стереохимического механизма кооперативных эффектов в гемоглобине. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 1998; (27): 1–34. [PubMed] [Google Scholar] 33. Бота М.С., Бил Д., Айзекс В.А., Леманн Х. Гемоглобин J Кейптаун-альфа-2 92 аргинин заменен глютамином бета-2.Природа. 1966. 212 (64): 792–795. [PubMed] [Google Scholar] 34. Джонс Р. Т., Осгуд Э. Э., Бримхолл Б., Колер Р. Д.. Гемоглобин Якина. I. Клинико-биохимические исследования. J Clin Invest. 1967. 46 (11): 1840–1847. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Локич Дж. Дж., Молони В. К., Банн Х. Ф., Брукхаймер С. М., Ранни Х. М.. Гемоглобин Бригама (α 2 A β 2 100 Pro → Leu). Вариант гемоглобина, связанный с семейным эритроцитозом. J Clin Invest. 1973; 52 (8): 2060–2067. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36.Адамсон Дж. В., Парер Дж. Т., Стаматояннопулос Г. Эритроцитоз, связанный с гемоглобином Ренье: кислородное равновесие и регуляция костного мозга. J Clin Invest. 1969. 48 (8): 1376–1386. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 37. Банн Х.Ф., Брэдли Т.Б., Дэвис В.Е., Дрисдейл Дж. У., Берк Дж. Ф., Бек В. С., Layer MB. Структурные и функциональные исследования гемоглобина Bethesda (α 2 A β 2 l45His ), варианта, связанного с компенсаторным эритроцитозом. J Clin Invest. 1972. 51 (9): 2299–2309.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Дженсен М., Оски Ф.А., Натан Д.Г., Банн Х.Ф. Гемоглобин Сиракуза A (α 2 A β 2 143 (h31) His → Pro), новый высокоаффинный вариант, обнаруживаемый специальными электрофоретическими методами. Наблюдения за автоокислением нормальных и вариантных гемоглобинов. J Clin Invest. 1975. 55 (3): 469–477. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Reissmann KR, Ruth WE, Nomura T. Человеческий гемоглобин с пониженным сродством к кислороду и нарушенными взаимодействиями гем-гем.J Clin Invest. 1961; (40): 1826–1833. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Имамура Т., Фудзита С., Охта Ю., Ханада М., Янасе Т. Гемоглобин Йошизука (G10 (108) β аспарагин → аспарагиновая кислота): новый вариант с пониженным сродством к кислороду из японской семьи. J Clin Invest. 1969. 48 (12): 2341–2348. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 41. Имаи К., Моримото Х., Котани М., Шибата С., Мияджи Т. Исследования функции аномальных гемоглобинов. II. Кислородное равновесие аномальных гемоглобинов: Симоносеки, Убе II, Хикари, Гифу и Агеноги.Biochim Biophys Acta. 1970. 200 (2): 197–202. [PubMed] [Google Scholar] 42. Каррелл Р.В., Леманн Х., Хатчинсон Х.Э. Гемоглобин Кельн (β-98 va-line → метионин): нестабильный белок, вызывающий анемию с тельцами включения. Природа. 1966. 210 (39): 915–916. [PubMed] [Google Scholar] 43. Дейси СП, Шинтон Н.К., Гаффни П.Дж., младший, Леманн Х. Гемоглобин Хаммерсмит (бета-42 (CDI) Phe заменен на Ser) Nature. 1967. 216 (5116): 663–665. [PubMed] [Google Scholar] 44. Сакурагава М., Охба Й, Мияджи Т., Ямамото К., Мива С. Японский мальчик с гемолитической анемией из-за нестабильного гемоглобина (Hb Bristol) Ниппон Кецуэки Гаккай Засши.1984. 47 (4): 896–902. [PubMed] [Google Scholar] 45. Мурари Дж., Смит Л.Л., Уилсон Дж. Б., Шнайдер Р.Г., Хейсман Т.Х. Некоторые свойства гемоглобина Gun Hill. Гемоглобин. 1977; 1 (3): 267–282. [PubMed] [Google Scholar] 46. Plaseska D, Dimovski AJ, Wilson JB, Webber BB, Hume HA, Huisman TH. Гемоглобин Монреаль: новый вариант с расширенной бета-цепью из-за делеции Asp, Gly, Leu в положениях 73, 74 и 75 и вставки Ala, Arg, Cys, Gln в том же месте. Кровь. 1991. 77 (1): 178–181. [PubMed] [Google Scholar] 47.Уинтерборн СС, Каррелл РВ. Исследования денатурации гемоглобина и образования телец Хайнца в нестабильных гемоглобинах. J Clin Invest. 1974. 54 (3): 678–689. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Кэти IAB. Явная идиопатическая анемия тела Хайнца. Грейт-Ормонд-стрит, J. 1952; (2): 43–48. [Google Scholar] 49. Hörlein H, Weber G. Über Chronishce Familiare Metthämoglobinamie und Eine Modificazation des Methämoglobins. Dtsch Med Wochenschr. 1948; 73: 476. [PubMed] [Google Scholar] 51. Ставем П., Стромм Дж., Лоркин П.А., Леманн Х.Гемоглобин М Саскатун с небольшим постоянным гемолизом, заметно повышенным сульфаниламидами. Scand J Haematol. 1972. 9 (6): 566–571. [PubMed] [Google Scholar] 52. Хаяси Н., Мотокава Ю., Кикучи Г. Исследования взаимосвязей между структурой и функцией гемоглобина М-Иватэ. J Biol Chem. 1966. 241 (1): 79–84. [PubMed] [Google Scholar] 53. Хатт П.Дж., Пишотта А.В., Фэрбенкс В.Ф., Тибодо С.Н., Грин ММ. Анализ последовательности ДНК доказывает, что Hb M-Milwaukee-2 возникает из-за кодона 92 гена бета-глобина (CAC → TAC), предполагаемой мутации Hb M-Hyde Park и Hb M-Akita.Гемоглобин. 1998. 22 (1): 1–10. [PubMed] [Google Scholar] 54. Ham RD, Chitayat D, Cooper R, Bandler E, Eng B, Chui DH, Waye JS, Freedman MH. Hb FM-Fort Ripley: подтверждение аутосомно-доминантного наследования и диагностика с помощью ПЦР и прямого секвенирования нуклеотидов. Hum Mutat. 1994. 3 (3): 239–242. [PubMed] [Google Scholar] 55. Бауэр С., Форстер М., Грос Г., Моска А., Перрелла М., Роллема HS, Фогель Д. Анализ связывания бикарбоната с гемоглобином крокодилов. J Biol Chem. 1981; 256 (16): 8429–8435. [PubMed] [Google Scholar] 56.Комияма Н.Х., Миядзаки Дж., Таме Дж., Нагаи К. Трансплантация уникального аллостерического эффекта от крокодила в человеческий гемоглобин. Природа. 1995. 373 (6511): 244–246. [PubMed] [Google Scholar]

(PDF) Какова функция гемоглобина в организме человека

19 февраля 2017 г. Что такое «функция» гемоглобина в «теле человека» Pediaa.Com

http://pediaa.com/ whatis thefunctionofhemoglobinintheumanbody / 1/7

Home »Science» Biology » Клеточная «Биология» »« Что такое »функция гемоглобина в теле человека

Что такое« функция гемоглобина »в теле

человека

Февраль 19, 2017 • byLakna • 5minread

2

Гемоглобин (Hb) — металлопротеин, обнаруженный в красных »клетках крови.

Красные кровяные клетки транспортируют кислород по всему телу. Все

позвоночных, за исключением рыб, «имеют» гемоглобин в «красных» клетках крови

в качестве «кислорода». «Гемоглобин» составляет «96%» сухих

весовых «красных» кровяных «клеток» и содержит «железо». Все

человеческих тел содержат гемоглобин. «Нормальный» уровень гемоглобина для

нормальных »мужчин» взрослых составляет от 13,8 до 17,2 г / дл. Взрослые женщины (не

беременных

) «должны» иметь »12.1–15,1 мкг / дл гемоглобина.

Эта «статья» будет смотреться на,

1. «Что такое« структура »гемоглобина»

2. «Что такое« функция »гемоглобина в» Человеческое тело

Что такое «структура» гемоглобина

Гемоглобин — это многокомпонентный глобулярный белок, «имеющий четвертичную» структуру — четырехглобиновые субъединицы «Организованы»

в «тетраэдрической» структуре. Каждая «глобулярная» белковая »субъединица содержит« белковую »цепь, которая связана» с небелковой,

протезной «гемовой» группой .«Альфа-спираль» структуры «глобиновых» белков создает «карман», который «связывает» гемовую группу.

глобиновых белков «синтезируются» рибозимами в «цитозоле». «Гемовая» часть «синтезируется» в «митохондриях». «В» порфириновом кольце «ковалентным» связыванием «железа с четырьмя атомами азота в одном и том же плане.

Эти «атомы азота» принадлежат «имидазольному кольцу» гистидинового остатка F8 каждой из «четырех» субъединиц глобина. В гемоглобине

железо существует как Fe.

Человеческое тело содержит три типа гемоглобина: гемоглобин A, гемоглобин A, и гемоглобин F. Гемоглобин

A является «наиболее распространенным» типом. Гемоглобин A кодируется генами HBA1,  HBA2,  и HBB. Четыре субъединицы

A гемоглобина состоят из двух α и двух β. субъединицы (α β). Гемоглобин A2 и Гемоглобин F встречаются редко, и они

состоят из двухαидваδсубъединицидвухα и двеγсубъединицы соответственно.«Младенцы», «тип гемоглобина» — это HbF

(α γ).

ПОДРОБНЕЕ

Роль гемоглобина в переносе кислорода, смоделированная на атомном уровне — ScienceDaily

Исследователи из BSC и IRB Barcelona раскрывают важную информацию о переносчике белка кислорода, которая открывает возможность для оптимизации его функции путем внесения модификаций.

Перенос кислорода в крови осуществляется гемоглобином, крупнейшим компонентом красных кровяных телец.Этот белок собирает кислород в органах дыхания, в основном в легких, и высвобождает его в тканях, чтобы генерировать энергию, необходимую для выживания клеток. Гемоглобин — один из наиболее очищенных белков, поскольку его эволюция и небольшие мутации в его структуре могут вызывать анемию и другие тяжелые патологии.

Расследование, проведенное Виктором Гуалларом, исследователем ICREA в отделе наук о жизни Барселонского суперкомпьютерного центра (BSC) и руководителем группы Совместной программы вычислительной биологии между Институтом исследований в области биомедицины (IRB Barcelona) и BSC, позволило определение на атомном уровне механизма, регулирующего обмен кислорода в легких на гемоглобин и от гемоглобина к тканям.

Более чем столетние исследования привели к знанию того, что гемоглобин использует механизмы кооперативности для оптимизации своей функции; то есть собрать как можно большее количество кислорода в легких и высвободить его в тканях. Эти механизмы сотрудничества связаны с изменениями в структуре белка гемоглобина. Однако из-за сложности системы до сих пор не удавалось определить микроскопические механизмы, которые направляют этот процесс.Следовательно, этот недостаток информации стал серьезным ограничением в разработке лекарств и разработке искусственных форм, которые более эффективны, чем белок.

Виктор Гуаллар объясняет, что «это исследование предоставило подробные сведения о механизмах, регулирующих сродство гемоглобина, что имеет решающее значение для понимания, например, влияния мутаций на его структуру. Таким образом, мы получили основные данные о взаимосвязи между мутацией и заболеванием, что позволит разработать более специфические методы лечения.«

Используя сложные методы атомных расчетов, сочетающие квантовую и классическую механику, команда Гуалара определила, как, вопреки общепринятому мнению, сродство к кислороду, по-видимому, контролируется взаимодействиями, которые относительно далеки от активного центра белка и являются непосредственно участвует в структурных изменениях, отвечающих за кооперативность. Рауль Алькантара, первый автор исследования и член группы Гуаллара, отмечает, что «доступ к огромным вычислительным возможностям суперкомпьютера MaresNostrum позволяет более точное моделирование, которое ближе к тому, что происходит в реальной жизни.«

Результаты этого исследования открывают широкие возможности для создания этого важнейшего белка. Выявив факторы, регулирующие сродство гемоглобина, теперь можно спланировать изменения его структуры. Точно так же микроскопические знания о механизмах действия гемоглобина улучшат наше понимание эффектов различных мутаций этого белка.

Справочная статья: Квантовохимическая картина сродства гемоглобина, R.E. Alcantara, C.Xu, T. G. Spiro, V. Guallar., Proc. Nac. Академия наук США (2007 г.) (DOI 10.1073 / pnas.0706206104)

История Источник:

Материалы предоставлены Институтом исследований в области биомедицины . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.

красных кровяных телец: функция и роль

Обзор

Что такое эритроциты?

Красные кровяные тельца, также известные как эритроциты, доставляют кислород в ткани вашего тела.Кислород превращается в энергию, а ткани выделяют углекислый газ. Ваши эритроциты также переносят углекислый газ в легкие, чтобы вы могли выдохнуть.

Функция

Что делают красные кровяные тельца?

Красные кровяные тельца отвечают за транспортировку кислорода из легких в ткани организма. Ваши ткани производят энергию с кислородом и выделяют отходы, идентифицированные как углекислый газ. Ваши эритроциты переносят углекислый газ в легкие, чтобы вы могли выдохнуть.

Переносят ли кислород эритроциты?

Да, эритроцит забирает кислород из легких в ткани вашего тела. Ваши клетки используют кислород для производства энергии.

Анатомия

Где производятся эритроциты?

Эритроциты развиваются в мягкой костной ткани (костном мозге) и попадают в кровоток после полного созревания, что занимает около семи дней.

Как выглядят эритроциты?

Красные кровяные тельца приобретают ярко-красный цвет благодаря белку, который позволяет им переносить кислород из легких и доставлять его в другие ткани вашего тела (гемоглобин).

Эритроциты микроскопические и имеют форму плоского диска или бублика, который круглый с углублением в центре, но не полый. У эритроцитов нет ядра, как у лейкоцитов, что позволяет им менять форму и легче перемещаться по вашему телу.

Из чего состоят эритроциты?

В костном мозге растут красные кровяные тельца. Костный мозг создает почти все клетки вашего тела. Красные кровяные тельца содержат белок гемоглобин, который отвечает за перенос кислорода.

Состояния и расстройства

Какие общие состояния влияют на эритроциты?

В условиях красных кровяных телец наблюдается либо низкое, либо высокое количество эритроцитов.

Заболевания, влияющие на низкое количество эритроцитов, включают:

  • Анемия: ваша кровь содержит меньше кислорода, чем обычно, и заставляет ваше тело чувствовать себя холодным, усталым и слабым.
  • Кровопотеря: Ваше тело теряет больше кровяных телец, чем может произвести.
  • Заболевание костного мозга: Вы испытываете повреждение костного мозга, в котором образуются эритроциты (лейкемия, лимфома).
  • Рак: Определенные виды рака и химиотерапевтическое лечение рака могут повлиять на количество эритроцитов, производимых вашим организмом.

Заболевания, которые влияют на высокое количество эритроцитов, включают:

Каковы общие симптомы состояний красных кровяных телец?

  • Усталость.
  • Мышечная слабость.
  • Недостаток энергии.
  • Головная боль или головокружение.
  • Расплывчатое зрение.
  • Холодные руки и ноги.

Что вызывает низкое количество эритроцитов?

Причины, способствующие снижению количества эритроцитов, включают:

  • Дефицит витаминов (железа, B9 и B12).
  • Недоедание.
  • Ранее существовавшие заболевания или лечение рака (химиотерапия).

Что вызывает повышенное количество эритроцитов?

Причины, которые способствуют высокому количеству эритроцитов, включают:

  • Курение сигарет.
  • Жить на большой высоте.
  • Прием препаратов, улучшающих работоспособность (анаболические стероиды).
  • Обезвоживание.
  • Состояние здоровья, включая болезнь сердца или легких.

Какие общие тесты используются для проверки здоровья моих эритроцитов?

Полный анализ крови (CBC) определяет, сколько кровяных телец (красных и белых) содержится в вашей крови.Медицинский работник возьмет вашу кровь на анализ, чтобы подсчитать количество красных кровяных телец.

Что такое нормальное количество эритроцитов?

Нормальное количество эритроцитов зависит от человека:

  • Мужчины: от 4,7 до 6,1 миллиона эритроцитов на микролитр крови.
  • Женщины: от 4,2 до 5,4 миллиона эритроцитов на микролитр крови.
  • Дети: от 4,0 до 5,5 миллионов эритроцитов на микролитр крови.

Если ваше количество выходит за пределы этих диапазонов, оно либо слишком велико, либо слишком мало, и ваш лечащий врач предложит дополнительные тесты или лечение.

Каковы общие методы лечения нарушений эритроцитов?

Лечение нарушений эритроцитов зависит от диагноза и тяжести состояния. Лечение варьируется от:

  • Прием витаминов.
  • Соблюдайте сбалансированную диету.
  • Лечение существующих заболеваний.
  • Переливание крови.

Забота

Как мне позаботиться о моих эритроцитах?

Вы можете поддерживать здоровые эритроциты, соблюдая питательную диету, полную витаминов и минералов, таких как железо, B9 (фолиевая кислота) и B12, в том числе:

  • Красное мясо (говядина) и мясо органов, например печень.
  • Рыба.
  • Листовые овощи, такие как капуста и шпинат.
  • Чечевица, фасоль и горох.
  • Орехи и сушеные ягоды.

Часто задаваемые вопросы

Что такое гемоглобин в красных кровяных тельцах?

Гемоглобин — это белок, переносящий кислород и существующий в каждом эритроците. Если ваш эритроцит был транспортным средством, гемоглобин находится на сиденье водителя, собирая кислород в легких и доставляя его к тканям по всему телу.

Какие интересные факты о красных кровяных тельцах?

  • Красные кровяные тельца имеют ограниченную продолжительность жизни, потому что у них нет центральной мембраны (ядра). Когда эритроцит проходит по кровеносным сосудам, он расходует свой запас энергии и выживает в среднем только 120 дней.
  • Ваша кровь кажется красной, потому что красные кровяные тельца составляют 40% вашей крови.

Записка из клиники Кливленда

Красные кровяные тельца постоянно перемещаются по вашему телу, доставляя кислород к тканям и выделяя углекислый газ при выдохе.Поддерживайте здоровье своих эритроцитов, соблюдая питательную диету, полную витаминов и минералов, и избегайте курения, чтобы снизить риск нарушений эритроцитов.

Важность гемоглобина для здоровья женщин: HemoCue America

В: Что такое гемоглобин?
A: Гемоглобин — это богатый железом белок, содержащийся в красных кровяных тельцах. Гемоглобин не только придает крови красный цвет, но и позволяет эритроцитам переносить кислород из легких по всему телу.Он также позволяет переносить углекислый газ из организма в легкие, где он выдыхается. 2

Для производства гемоглобина и его переносчиков, красных кровяных телец, организму необходимо достаточное количество железа, а также фолиевой кислоты, витамина B-12 и других питательных веществ, сообщает клиника Майо. 2

В: Как измеряется гемоглобин?
A: Хотя для измерения уровня гемоглобина часто используется стандартный клинический анализ крови, существуют и другие тесты, которые дают точные, конкретные показания на месте — без венепункции и без ожидания результатов лабораторных исследований.Система HemoCue® Hb 801, например, включает тесты в месте оказания медицинской помощи, которые собирают образцы крови с помощью пальца или микрокюветы. Затем микрокювета вставляется в анализатор, который отображает результаты менее чем за секунду.

В то время как диапазоны нормального уровня гемоглобина могут немного отличаться в зависимости от конкретных лабораторий или медицинской практики, клиника Майо в качестве общих рекомендаций цитирует следующие: 3

• Для небеременных женщин: 12,0–15,5 г / дл
• Для мужчин: 13.5 — 17,5 г / дл

В: Почему важно проверять гемоглобин?
A: Согласно данным Национальной медицинской библиотеки США при Национальных институтах здравоохранения, аномальные уровни гемоглобина не всегда указывают на медицинскую проблему, поскольку высокие или низкие цифры могут быть вызваны довольно безобидными факторами, такими как активность пациента. уровень, диета, лекарства или менструальный цикл. Даже жизнь на большой высоте может вызвать аномальный уровень.

Однако высокие или низкие уровни могут также указывать на более серьезные заболевания, включая болезни печени или сердца, рак или, как упоминалось выше, анемию.

LEAVE A RESPONSE

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *