Данный текст не является пособием по эндокринологии. Однако, если вы хотите досканально разобраться в работе щитовидной железы, придется немного сконцентрироваться.

Щитовидная железа вырабатывает 5 гормонов: Т1, Т2, Т3, Т4 и кальцитонин.

Роль гормонов Т1 и Т2 до сих пор четко не установлена.

Работа щитовидной железы регулируется гипофизом, который вырабатывает тиреотропный гормон (ТТГ). ТТГ стимулирует выброс в кровь гормонов щитовидной железы, в первую очередь, тироксина или Т4. Под действием витаминов группы В, селена и витамина С неактивный гормон Т4 отдает атом йода и превращается в почти 10 раз более активный гормон Трийодтиронин Т3. Уровень которого растет в крови и поступает в клетку. Итог – клетка счастлива. Она получила все недостающие гормоны. Когда количество Т4 становится достаточным, подавляется продукция ТТГ, как только концентрация падает, продукции ТТГ растормаживается и процесс запускается снова

Чаще всего проблемы возникают на стадии образования Т4 и Т3. Щитовидная железа под действием ТТГ и рада бы начать производить большее количество гормогов. Но строительного материала для их образования может не хватать или вовсе не быть.

В первую очередь, это йод, селен, аминокислота L-тирозин, Витамины группы В и С. Эти компоненты являются неотьемлемой составной частью молекул щитовидной железы. Если какого-нибудь из этих компонентов не хватает, то ЩЖ не сможет вырабатыввать должного количества Т4 и Т3. Как следствие, ТТГ растет, а уровень Т4 и Т3 так и остается на низком уровне.

В этом случае перед врачом стоит серьезный выбор – назначить синтетические гормоны ЩЖ или побороться за то, чтобы ЩЖ пациента заработала самостоятельно.

Второй, не менее частый вариант – это отсутсвие необходимой конверсии гормона Т4 в Т3. Некоторые врачи наивно полагают, что при достаточном количестве Т4 организм будет автоматически переводить его в Т3 по мере необходимости. Увы, это не всегда так. Организм будет переводить Т4 в Т3 лишь в том случае, когда способность к конверсии происходит должным образом. То есть при наличии ряда питательных веществ.

Как я уже отмечала, Т4 – это неактивная форма гормона. Клетки нашего организма его не видят. Для выполнения своей функции Т4 должен преобразоваться в свою активную форму – свободный Т3. Именно он определяет ваше самочувствие.

Кстати, переход Т4 вТ3 осуществляется в печени, так что без ее надлежащей работы, как вы понимаете, процесс активно не пойдет.

К сожалению, в некоторых медицинских учреждениях, как в каменном веке, продолжают диагностировать заболевания щитовидной железы, назначая всего лишь 2 анализа: ТТГ и Т4, игнорируя прочие тесты. Как минимум, это бесполезно.

После консультации я назначила Марине соответствующие обследования щитовидной железы, включавшие в себя контроль тиреоидных гормонов, УЗИ диагностику, а также выявление наличия антитиреоидных антител. В итоге у нее был обнаружен Субклинический Гипотиреоз плюс дефицит некоторых витаминов и минералов. После чего Марине была рекомендована четкая схема питания. Мы договорились исключить кофе и сладости на 4 недели и увеличили количество зеленых овощей в ее рационе. Начали прием некоторых витаминов, селена и йода.

Во время последнего визита Марина, радостная и счастливая, сообщила мне, что записалась на йогу и ежедневно гуляет с мужем по 3 км. Ее анализы были в абсолютной норме!

Литература

1. Matsuura N. , Yamada Y., Nohara Y., et al. Familial neonatal transient hypothyroidism due to maternal TSH-binding inhibitor immunoglobulins. // N. Engl. J. Med. — 1980 — Vol. 303. — P. 738—741.
2. Toulis KA, Anastasilakis AD, Tzellos TG, Goulis DG, Kouvelas D. Selenium supplementation in the treatment of Hashimoto’s thyroiditis: a systematic review and a meta-analysis. Thyroid. 2010;20(10):1163-1173.

Фото

Мнение редакции может не совпадать с мнением автора.
В случае проблем со здоровьем не занимайтесь самолечением, проконсультируйтесь с врачом.

Нравятся наши тексты? Присоединяйтесь к нам в соцсетях, чтобы быть в курсе всего самого свежего и интересного!

Instagram Facebook VK
Telegram

Использование гормонов щитовидной железы в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: обзор литературы | Борисов

ВВЕДЕНИЕ

Изменение образа жизни и увеличение ее средней продолжительности в последние десятилетия привели к выраженному росту распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). От ССЗ, среди которых наибольшего внимания заслуживает ишемическая болезнь сердца, страдают сотни миллионов людей по всему миру [1]. Борьба с основными факторами риска и непрерывное повышение качества оказания медицинской помощи при острых состояниях привели к увеличению количества людей, страдающих от ССЗ, а следовательно, и увеличению затрат системы здравоохранения [2]. К примеру, снижение летальности от острых коронарных событий привело к увеличению распространенности хронической сердечной недостаточности. С целью повышения экономической эффективности здравоохранения в глобальной перспективе необходимо внедрение новых методов лечения и профилактики ССЗ.

Гормоны щитовидной железы регулируют развитие и метаболизм различных органов и систем. Сердечно-сосудистая система является одной из основных целей приложения действия тиреоидных гормонов [3]. Минимальные изменения уровней тиреоидных гормонов (даже в пределах их нормальных значений) ассоциированы с повышенным риском ССЗ [4]. Таким образом, существует теоретическая вероятность, что введение тиреоидных гормонов пациентам с ССЗ может позитивно отразиться на прогнозе заболевания. Более того, ССЗ сами по себе могут вызвать обратимые изменения тиреоидной функции, как и заболевания других органов и систем, не связанных с щитовидной железой, гипоталамусом и гипофизом, – так называемый синдром эутиреоидной патологии (СЭП) [5]. В течение длительного времени не утихали споры относительно изменений функции щитовидной железы при СЭП, поскольку снижение выработки тиреоидных гормонов может играть защитную роль, снижая скорость катаболизма многих белков. С другой стороны, заместительная терапия гормонами щитовидной железы может быть благоприятной для организма, усиливая процессы восстановления и регенерации. Дефицит гормонов щитовидной железы способен спровоцировать целый ряд нежелательных событий, включая снижение сердечного выброса, повышение системного сопротивления сосудов, замедленное восстановление пораженных тканей и иммунную дисфункцию [6]. С другой стороны, излишняя заместительная терапия тиреоидными гормонами повышает потребность тканей в кислороде и усиливает работу сердца, что может повысить риск развития различных тахиаритмий (особенно фибрилляции предсердий), спазма коронарных артерий и ишемии миокарда (даже при отсутствии выраженных атеросклеротических изменений коронарного русла) [5].

Современные исследования и данные эпидемиологических наблюдений показали, что дисфункция щитовидной железы ассоциирована с более высокой частотой осложнений и смертностью от ССЗ [7, 8]. Более того, даже колебания уровней тиреоидных гормонов в пределах нормальных величин могут быть связаны с риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Именно поэтому интерес исследователей к использованию гормонов щитовидной железы в терапии ССЗ постепенно возрастает.

В данном обзоре будут рассмотрены возможности использования гормонов щитовидной железы у пациентов с сердечно-сосудистой патологией.

Авторы провели поиск по базам данных PubMed®, Medline, Cochrane и Web of Science для выявления подходящих публикаций, датируемых сроками до мая 2020 г., с использованием таких ключевых слов, как «тиреоидные гормоны», «тироксин», «трийодтиронин», «тиреотропный гормон», «сердечно-сосудистые заболевания», «дилатационная кардиомиопатия», «острый инфаркт миокарда», «сердечная недостаточность», «ишемическая болезнь сердца», «врожденный порок сердца», «трансплантация сердца» и «фракция выброса левого желудочка». Исследования включались, если они содержали данные об использовании гормонов щитовидной железы в лечении ССЗ, а также об их применении у пациентов, перенесших операции на открытом сердце либо трансплантацию сердца.

ОСОБЕННОСТИ И МЕХАНИЗМ РЕАЛИЗАЦИИ ЭФФЕКТОВ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ ПРИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ

Два главных тиреоидных гормона — трийодтиронин (Т3) и тироксин (Т4) — секретируются щитовидной железой в ответ на стимуляцию тиреотропным гормоном (ТТГ), причем Т3 является биологически более активным. Метаболизм тиреоидных гормонов регулируется также ферментами – дейодиназами. Дейодиназы йодтиронинов 1 и 2 типа (Д1 и Д2) катализируют удаление остатка йода из молекулы прогормона Т4 вне ткани щитовидной железы, в результате чего образуется активный Т3. Д1 экспрессируется преимущественно в печени и почках и обеспечивает 15–20% внетиреоидной продукции Т3. Д2 экспрессируется в гипофизе, головном мозге, бурой жировой ткани и сердце и отвечает за производство около 2/3 циркулирующего Т3 [9]. Дейодиназа йодтиронинов 3 типа (Д3), напротив, обеспечивает катаболизм обоих гормонов и блокирует их действие. Тиреоидный статус любой ткани зависит от количества циркулирующего и внутриклеточного гормона, которое регулируется дейодиназами и специфическими транспортными системами.

Гормоны щитовидной железы имеют широкий спектр действия на сердечно-сосудистую систему (табл. 1).

Таблица 1. Эффекты гормонов щитовидной железы на сердечно-сосудистую систему

Тиреоидные гормоны оказывают влияние на сердечно-сосудистую систему с помощью целого ряда механизмов (рис. 1):

1.прямое геномное воздействие: связывание с ядерными рецепторами и регуляция экспрессии генов кардиомиоцитов;

2.внеядерное, негеномное действие на ионные каналы мембран кардиомиоцитов;

3.эффекты тиреоидных гормонов на периферическую циркуляцию [3].

Рисунок 1. Действие тиреоидных гормонов на кардиомиоциты. Тиреоидные гормоны Т4 (тироксин) и Т3 (трийодтиронин) попадают внутрь кардиомиоцитов с помощью мембранных переносчиков. Внутри клетки Т4 может быть активирован дейодиназой 2 типа (Д2) = трансформирован в Т3. И Т4, и Т3 могут быть деактивированы дейодиназой 3 типа (Д3) и трансформированы в реверсивный Т3 (рТ3) и дийодтиронин (Т2) соответственно. Из цитозоля Т3 проникает в ядро, в присутствии гормонреспонсивных элементов (ГРЭ) связывается с рецепторами тиреоидных гормонов (ТР) и инициирует регуляцию таргетных генов и других путей метаболизма (геномные эффекты). Также тиреоидные гормоны имеют и негеномные эффекты. Адаптировано из [3].

В ядре кардиомиоцита Т3 соединяется со своими рецепторами (ТР) и переводит их в активированное состояние. Активированный ТР связывается с определенными генами и регулирует их транскрипцию (см. рис. 1). Существует 2 основных типа ТР: ТРα (выраженно экспрессирован в кардиомиоцитах) и ТРβ. В случае отсутствия тиреоидных гормонов и их активирующего влияния на ТР происходит замедление транскрипции таргетных генов. Т3 и Т4 регулируют сократимость миокарда и его систолическую функцию путем активации генов, кодирующих натрий-калиевые АТФазы, тяжелые цепи α-миозина, кальциевую АТФазу 2 типа саркоплазматического/эндоплазматического ретикулума, и инактивации генов, кодирующих тяжелые цепи β-миозина и фосфоламбана [3]. Тиреоидные гормоны также имеют прямое инотропное действие на сердце, регулируя экспрессию генов β1-адренорецепторов [10]. Кроме того, гормоны щитовидной железы способны оказывать хронотропное действие через геномные и негеномные механизмы, влияя на компоненты адренергических рецепторов и ионные каналы [11]. Негеномные эффекты Т3 и Т4 на кардиомиоциты и сосудистую систему осуществляются через активацию натриевых, калиевых и кальциевых ионных каналов, воздействие на мембраны митохондрий и митохондриогенез, а также вовлечение сигнальных путей кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток стенки сосудов [3].

При сердечно-сосудистой патологии (в частности, при сердечной недостаточности и инфаркте миокарда (ИМ)) внутриклеточная среда кардиомиоцитов подвергается гипоксии, что, в свою очередь, приводит к воспалительным изменениям [12]. Гипоксия и воспалительный ответ снижают активность дейодиназ в миокарде желудочков, что в сочетании со сниженным уровнем Т3 в плазме способно уменьшить биодоступность внутриклеточного Т3. Более того, усиленная экспрессия гена Д3 в условиях гипоксии сопровождается ускоренной деградацией Т3 до неактивных метаболитов. Таким образом, внутриклеточная среда кардиомиоцитов при некоторых ССЗ может быть охарактеризована сниженной доступностью Т3 и, как следствие, замедленным метаболизмом. Клиническая значимость данного феномена у пациентов с ССЗ остается неясной.

Изменения, развивающиеся в миокарде вследствие гипоксии, сильно напоминают процессы, происходящие во время внутриутробного развития, что послужило новым толчком в изучении роли тиреоидных гормонов в патофизиологии ССЗ. Такие хаотичные и неупорядоченные процессы, как перегрузка давлением, гипоксия, ишемия, воспаление и метаболические нарушения, приводят к доминированию эмбриональных паттернов регуляции генов [13]. Тем не менее имеющиеся данные позволяют выдвинуть предположение о том, что реактивация фетального генотипа также может быть основой для усиления клеточной регенерации [14].

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ И ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА

Гормоны щитовидной железы оказывают выраженное влияние на сократимость сердечной мышцы, имеют вазодилатирующее действие и способны напрямую воздействовать на функцию миокардиальных митохондрий. Более того, антиапоптозный и антифиброзный эффекты тиреоидных гормонов способны замедлять ремоделирование миокарда и улучшать сократительную функцию миокарда левого желудочка после перенесенного ИМ. Снижение концентрации Т3 в ишемизированных кардиомиоцитах может быть частью патогенеза синдрома ишемии-реперфузии [15]. На моделях ИМ (грызуны) было показано, что состояние тканевого гипотиреоза может развиваться вне зависимости от концентрации Т3 в плазме крови [16]. У пациентов, перенесших ИМ с последующей реперфузионной терапией, снижение концентрации Т3 в периферической крови было сильным независимым предиктором смерти и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [17]. Кроме того, субклинический гипотиреоз у пациентов с сердечно-сосудистой патологией был ассоциирован с неблагоприятным прогнозом [18].

Таким образом, терапия гормонами щитовидной железы в перспективе может стать еще одним способом защиты миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения. Также тиреоидные гормоны могут быть полезны в уменьшении зоны инфаркта и поддержании сократительной функции миокарда левого желудочка в постинфарктный период.

Данные экспериментальных исследований

Тиреоидные гормоны оказывают на сердечно-сосудистую систему множество разнообразных влияний, в связи с чем необходимо понимать патофизиологию поврежденного кардиомиоцита после ИМ. Т3 играет важнейшую роль в регуляции функции и морфологии митохондрий, моделируя антифиброзный и проангиогенный эффект и воздействуя на регенерацию и процессы восстановления [3]. Исследования на животных моделях ИМ показали, что терапия гормонами щитовидной железы, начатая в сроки от нескольких часов до одной недели после инфаркта, способна ограничить ишемическое и реперфузионное повреждение и ускорить восстановление сократительной функции миокарда [19]. Данные эффекты могут иметь практическую значимость в поддержании гемодинамики в условиях ишемии-реперфузии и операций на открытом сердце.

Гормоны щитовидной железы являются неотъемлемой частью системы регуляции молекулярных механизмов ангиогенеза, защиты миокарда, метаболизма кардиомиоцитов и их регенерации – процессов, контролирующих восстановление поврежденного миокарда и ремоделирование левого желудочка. Основываясь на экспериментальных данных, протективный эффект тиреоидных гормонов может быть усилен следующими факторами.

1.Антиапоптозный эффект и защита митохондрий, достигаемые путем увеличения проницаемости митохондриальных пор [20].

2.Деактивация Д3 и реактивация фетального генотипа, позволяющие восстановить концентрацию Т3 в кардиомиоцитах [12].

Введение Т3 в условиях эксперимента позволяло уменьшить участок фиброза [21], увеличить жизнеспособность миоцитов в периинфарктной области [22], ускорить восстановление оглушенного миокарда и сократительной функции левого желудочка, а также оказывало благотворное влияние на тяжелые цепи α- и β-миозина [23].

Данные клинических исследований

В ряде наблюдений оценивались взаимоотношения концентрации Т3 с количеством осложнений и смертностью среди пациентов, перенесших ИМ [24]. Большинство из них подтвердили «порочную» связь низкого уровня Т3 с общей смертностью, уровнем тропонинов и сердечно-сосудистыми осложнениями. Тем не менее требуется дальнейшее изучение данного вопроса в интервенционных исследованиях.

В настоящее время данные по безопасности и эффективности применения Т3 у пациентов с острым ИМ ограничены, за исключением недавнего исследования, перешедшего во вторую фазу [25]. В данном рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном Pingitore и соавт. и включившем 37 пациентов с низким уровнем Т3, перенесших ИМ с подъемом сегмента ST, заместительная терапия на протяжении 6 месяцев показала свою безопасность и эффективность в отношении регионарной систолической дисфункции миокарда левого желудочка. Фракция выброса левого желудочка и размер области некроза (оцениваемый по МРТ) не продемонстрировали значимых изменений. Введение гормона кратностью 3 раза в сутки начинали через 72 ч после развития ИМ. Данное исследование позволяет выдвинуть осторожное предположение, что инициация терапии гормонами щитовидной железы через несколько дней после развития ИМ с подъемом сегмента ST может относиться к категории безопасных практик. В другом исследовании изучается влияние левотироксина на систолическую функцию левого желудочка у пациентов с субклиническим гипотиреозом, перенесших ИМ [26]. Тем не менее, прежде чем рекомендовать внедрение тиреоидных гормонов в стандарты ведения больных с ИМ, требуется проведение более продолжительных исследований на больших группах пациентов.

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ И СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Гормоны щитовидной железы способны оказывать множество различных эффектов на сердечно-сосудистую систему как на клеточном, так и на органном уровне. Количество данных, подтверждающих «порочную» связь между дисфункцией щитовидной железы и сердечной недостаточностью (СН), непрерывно растет (табл. 2). Так, у пациентов с СН к увеличению смертности может привести как повышенная, так и сниженная концентрация тиреоидных гормонов [27]. Более того, повышенный уровень ТТГ является сильным независимым предиктором неблагоприятного клинического исхода (включая смерть и количество госпитализаций, связанных с ССЗ) [27]. Исследование SCD-HeFT показало, что повышенная концентрация ТТГ в сыворотке тесно связана с увеличением смертности в группе пациентов со сниженной фракцией выброса левого желудочка [28]. Кроме того, примерно у трети пациентов, страдающих СН, наблюдается так называемый «синдром низкого Т3» [29].

Таблица 2. Влияние трийодтиронина на сердечно-сосудистые и нейроэндокринные показатели у пациентов с сердечной недостаточностью

Физиологические предпосылки развития синдрома низкого Т3 у пациентов с тяжелой соматической патологией (и особенно у пациентов с СН) остаются не до конца понятными. Существует по крайней мере 3 механизма, потенциально способных объяснить снижение уровня Т3 у пациентов с тяжелой СН.

1.Снижение активности Д1 и Д2: сниженная периферическая конверсия Т4 в Т3 вследствие уменьшения активности периферических дейодиназ, ассоциированная с замедлением транспортировки Т4 в ткани [30].

2.Повышенная активность Д3: усиление катаболизма тиреоидных гормонов вследствие эктопической активации Д3 в периферических тканях, приводящее к увеличению концентрации реверсивного Т3 [31].

3.Центральный гипотиреоз: сниженная концентрация ТТГ в плазме и сопутствующие изменения концентрации тиролиберина [32].

В экспериментальных моделях и клинических исследованиях было показано, что повышенная концентрация воспалительных маркеров, в частности интерлейкинов и цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухоли альфа и т.д.), наблюдаемая у пациентов с выраженной СН, ассоциирована с теми же состояниями, что и синдром низкого Т3 [33, 34]. Данные наблюдения подтверждают гипотезу о наличии связи между нейроэндокринным и провоспалительным патогенетическими путями. Более того, в дополнение к уже упомянутым сдвигам в активности тиреоидных гормонов, дейодиназ и воспалительных процессов у пациентов с СН происходит также изменение экспрессии рецепторов тиреоидных гормонов, что вносит вклад в развитие тканевого гипотиреоза [35]. В биологической модели (исследование на крысах) гипотиреоза заместительная терапия Т4 позволяла нормализовать концентрацию тиреоидных гормонов в плазме. Тем не менее применение гормонов щитовидной железы оказалось неспособным реверсировать изменения в миокарде желудочков и в сосудистой стенке, что позволяет заключить, что концентрация гормонов щитовидной железы в сыворотке крови не отражает тканевый гормональный дефицит [36]. Повышенный сердечно-сосудистый риск, по-видимому, может выступать в качестве одного из аргументов назначения тиреоидных гормонов пациентам с сократительной дисфункцией левого желудочка и сниженным/пограничным уровнем Т3 в сыворотке. Восстановление нормальной концентрации тиреоидных гормонов в данной группе пациентов способно нормализовать экспрессию генов в миокарде, благотворно повлиять на сократительную функцию левого желудочка и гемодинамику, а также снизить смертность и риск сопутствующих осложнений.

Moruzzi и соавт. показали, что кратко- и среднесрочная терапия левотироксином у пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ФК II–IV по NYHA) улучшала показатели сократимости миокарда и повышала толерантность к физическим нагрузкам без развития каких-либо значимых побочных эффектов [37]. В другом исследовании 23 пациентам с тяжелой СН (ФК III–IV по NYHA) в течение короткого промежутка времени внутривенно вводили трийодтиронин в дозах, превышающих физиологические. У пациентов отмечалось увеличение сердечного выброса и снижение системного сосудистого сопротивления без значимых изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений, что указывает на безопасность внутривенного использования препарата [38]. Pingitore и соавт. рандомизировали 20 пациентов с СН и сниженным Т3. На протяжении 3 дней первой группе пациентов вводили Т3 в физиологической дозировке, второй группе пациентов вводили плацебо [39]. Была прослежена четкая ассоциация между нормализацией концентрации Т3 в сыворотке и увеличением ударного объема левого желудочка. Также фиксировался нейроэндокринный ответ, что выражалось в существенном снижении концентраций норадреналина, альдостерона и NT-pro BPN [39]. С другой стороны, похожее исследование, проведенное в группе из 13 пациентов с СН и низким уровнем Т3, не смогло доказать существенной пользы от введения Т3 после 6 месяцев терапии [40]. Крупнейшее на данный момент плацебо-контролируемое исследование, включающее 50 пациентов со сниженным уровнем Т3 и СН (ФК I–III по NYHA), продемонстрировало положительный эффект от перорального приема Т3, заключающийся в улучшении сократительной функции левого желудочка, увеличении толерантности к физическим нагрузкам и снижении концентрации провоспалительных маркеров [41].

В отличие от пациентов с гипотиреозом, для которых рекомендуемым препаратом является Т4, считается нелогичным его применение в ситуации, когда нарушена периферическая конверсия Т4 в Т3. В исследованиях на животных моделях кардиомиопатии и субклинического гипотиреоза лечение гормонами щитовидной железы препятствовало прогрессированию фиброза и некроза, замедляло гибель клеток миокарда, предотвращало дилатацию и сократительную дисфункцию левого желудочка [42, 43]. Weltman и соавт. показали, что стабильная артериальная гипертензия ассоциирована с нарушением сократительной функции сердца, а также со снижением уровня Т3 как в сыворотке, так и в миокарде желудочков, что вносит вклад в развитие СН. Введение Т3 восстанавливало концентрацию гормона в сыворотке и в миокарде желудочков, оказывало благоприятный эффект на сократительную функцию сердца и замедляло его ремоделирование, не вызывая при этом признаков и симптомов гипотиреоза. Несмотря на сохраняющуюся артериальную гипертензию, подобное лечение улучшало состояние и сократительную функцию миокарда [44].

Снижение концентрации тиреоидных гормонов в тканях сердца способно усугубить прогрессирование СН, в то время как терапия гормонами щитовидной железы характеризуется обратным эффектом. Как оказалось, функция левого желудочка сильнее зависит от концентрации тиреоидных гормонов непосредственно в миокарде желудочка, нежели от их уровня в сыворотке крови [42]. Trivieri и соавт. изучали роль повышенной активности кардиальной Д2 в профилактике сократительной дисфункции. При этом повышалась концентрация Т3 в миокарде желудочков, а вместе с ней и сократимость сердечной мышцы. Авторы полагают, что таргетированная доставка тиреоидных гормонов в ткани сердца может быть эффективной в лечении заболеваний сердца [45].

Терапия гормонами щитовидной железы у крыс с гипертензивной СН и выраженной дилатацией полостей позволила добиться снижения объема камер сердца и увеличения толщины его стенок [46].

СН вследствие дефицита гормонов щитовидной железы является обратимой. Тем не менее влияние заместительной гормональной терапии на прогноз и смертность в данной группе пациентов по-прежнему недостаточно изучены. Выдвигается предположение, что каждому пациенту с СН показано исследование функции щитовидной железы [47]. Данные, полученные в исследованиях на животных, позволяют предположить, что коррекция тиреоидной дисфункции способна улучшить прогноз в группе пациентов с СН. Исследование на биологических моделях (крысах с СН), выполненное Zhang и соавт., демонстрирует улучшение систолической и диастолической функции левого желудочка, уменьшение внутренних объемов левых камер сердца и снижение предрасположенности к развитию фибрилляции предсердий на фоне терапии Т4 [48]. Khalife и соавт. показали, что лечение крыс с субклиническим гипотиреозом и кардиомиопатией гормонами щитовидной железы способствует улучшению коронарного кровотока и предотвращает дальнейшую потерю кардиомиоцитов и снижение сократительной функции левого желудочка [49].

Малое количество пациентов, включенных в данное исследование, относительно короткая продолжительность терапии, а также различия в путях введения Т3 накладывают определенные ограничения на интерпретацию полученных результатов, которые, тем не менее, позволяют сделать предположение, что гормональная терапия Т3 может быть целесообразной в группе пациентов со стабильным течением хронической СН. Требуется проведение более крупных многоцентровых исследований с длительным интервалом наблюдения и тщательной оценкой клинических исходов (включая смертность, частоту осложнений и количество госпитализаций) перед тем, как гормоны щитовидной железы будут предложены в качестве компонента терапии больных с СН.

ТИРЕОИДНЫЕ ГОРМОНЫ В КАРДИОХИРУРГИИ И ТРАНСПЛАНТАЦИИ СЕРДЦА

В настоящее время активно изучается роль тиреоидных гормонов (особенно Т3) в сердечно-сосудистой хирургии. Так, терапия Т3 в группе пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование в условиях искусственного кровообращения (миокард при этом подвергается ишемии и реперфузии), способна снизить выброс сердечных тропонинов и улучшить показатели гемодинамики в раннем послеоперационном периоде [50]. Аналогично, введение тиреоидных гормонов в группе детей с врожденными пороками сердца на предоперационном этапе способно явиться фактором ишемического прекондиционирования [51]. Анализ подгрупп крупного рандомизированного многоцентрового исследования показал значительное уменьшение продолжительности искусственной вентиляции легких и снижение потребности в инотропных агентах у пациентов младше 5 месяцев, получавших после операции терапию Т3 [52].

Гормоны щитовидной железы находят все более широкое практическое применение в трансплантологической практике как у доноров сердца, так и у реципиентов. На биологической модели (бабуины) было показано, что индукция смерти мозга приводила к резкому выбросу адреналина, что было ассоциировано с быстрым снижением концентрации в крови целого ряда гормонов, включая Т3 и Т4 [53]. Снижение уровней тиреоидных гормонов после смерти мозга, в свою очередь, может привести к значительному повреждению сердечно-сосудистой функции (отчасти за счет нарушения аэробного дыхания) [54]. Ретроспективный анализ более 66 тысяч потенциальных доноров с диагностированной смертью мозга показал, что введение гормонов щитовидной железы способствовало увеличению количества органов, пригодных для трансплантации, на 13% [54]. Опрос, проведенный среди 24 организаций, организующих забор донорских органов, показал, что 70% используют тиреоидные гормоны у всех потенциальных доноров [55]. Профессиональное сообщество пришло к консенсусу, что заместительная гормональная терапия, включая терапию Т3, должна проводиться у всех потенциальных доноров [56].

ПРОБЛЕМНЫЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Несмотря на множество выдвигаемых предположений о пользе использования гормонов щитовидной железы в терапии СН, их роль по-прежнему остается не до конца ясной. Наиболее актуальным является вопрос о подборе дозы и времени введения гормонов у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ССЗ [42]. Более того, по-прежнему отсутствует единое мнение о том, какой из тиреоидных гормонов (Т3 или Т4) наиболее предпочтителен у пациентов с ССЗ. Оба гормона могут вводиться как в режиме монотерапии, так и в сочетании друг с другом. Также отсутствует возможность определения концентрации тиреоидных гормонов в миокарде желудочков без выполнения биопсии. Ряд исследователей предлагают использование ТТГ в качестве условного ориентира. Однако такой подход может быть недостаточно точным ввиду непрерывного изменения концентрации тиреоидных гормонов в миокарде желудочков [57]. Наиболее перспективным считается поиск маркеров, отражающих внутрисердечный метаболизм гормонов щитовидной железы [42]. Также дальнейшего изучения требует анализ отдаленных результатов [57].

Ряд исследователей предпринимали попытки оценить роль тиреоидных гормонов в лечении пациентов с СН с сохранной фракцией выброса. К настоящему времени не предложено эффективных методов лечения данной патологии, однако тиреоидные гормоны имеют положительный эффект в отношении диастолической функции. Таким образом, предстоит изучить потенциальную роль тиреоидных гормонов в терапии СН с сохранной фракцией выброса [44]. Другими серьезными ограничениями терапии тиреоидными гормонами являются риск развития ятрогенного гипертиреоза [58] и, как следствие, его неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему (укорочение систолы, увеличение количества предсердных экстрасистол, гипертрофия левого желудочка [59], фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии [60]), а также костную ткань (снижение плотности костной ткани, ускоренный остеопороз [58]). В исследованиях, анализирующих клинический профиль Т3 у пациентов с СН, было показано, что препарат хорошо переносится, не вызывая при этом таких побочных эффектов, как аритмия, ишемия миокарда, нестабильность гемодинамики [42].

Следует также учитывать, что абсолютное большинство работ, посвященных применению тиреоидных гормонов, проведено на биологических моделях. Для более глубокой оценки влияния данных агентов на сердечно-сосудистую систему требуются дальнейшие клинические исследования.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Имеющиеся данные экспериментальных и клинических исследований позволяют выдвинуть предположение, что терапия гормонами щитовидной железы способна улучшать клинический статус пациентов с ССЗ и показатели гемодинамики с минимальным риском развития осложнений, прежде всего, аритмий. Несмотря на воодушевляющие результаты экспериментальных работ, крупные интервенционные исследования по изучению применения тиреоидных гормонов у пациентов с сердечно-сосудистой патологией не проводились. Одним из объяснений подобной ситуации может быть настороженность врачей в отношении риска развития проаритмогенных эффектов и возможности индукции ишемии/повреждения миокарда.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа и подготовка статьи проведена на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и добрили финальную версию перед публикацией.

1. Roth GA, Johnson C, Abajobir A, et al. Global, regional, and national burden of cardiovascular diseases for 10 causes, 1990 to 2015. J. Am. Coll. Cardiol. 2017;70:1–25. doi: 10.1016/j.jacc.2017.04.052.

2. Roger VL. Epidemiology of heart failure. Circ. Res. 2013;1136:646–659. doi: 10.1161/circresaha.113.300268.

3. Jabbar A, Pingitore A, Pearce SH, et al. Thyroid hormones and cardiovascular disease. Nat. Rev. Cardiol. 2017;14:39–55. doi: 10.1038/nrcardio.2016.174.

4. Taylor PN, Razvi S, Pearce SH, Dayan CM. Clinical review: a review of the clinical consequences of variation in thyroid function within the reference range. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013;98:3562–3571. doi: 10.1210/jc.2013-1315.

5. Kaptein EM, Sanchez A, Beale E, Chan LS. Clinical review: thyroid hormone therapy for postoperative nonthyroidal illnesses: a systematic review and synthesis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010;95:4526–4534. doi: 10.1210/jc.2010-1052.

6. Razvi S, Jabbar A, Pingitore A, et al. Thyroid hormones and cardiovascular function and diseases. J. Am. Coll. Cardiol. 2018;71:1781–1796. doi: 10.1016/j.jacc.2018.02.045.

7. Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. Arch. Intern. Med. 2012;172:799–809. doi: 10.1001/archinternmed.2012.402.

8. Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al. Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure events: an individual participant data analysis from 6 prospective cohorts. Circulation. 2012;126:1040–1049. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.096024.

9. Gereben B, Zavacki AM, Ribich S, et al. Cellular and molecular basis of deiodinase-regulated thyroid hormone signaling. Endocr. Rev. 2008;29:898–938. doi: 10.1210/er.2008-0019.

10. Hoit BD, Khoury SF, Shao Y, et al. Effects of thyroid hormone on cardiac beta-adrenergic responsiveness in conscious baboons. Circulation. 1997;96:592–598. doi: 10.1161/01.cir.96.2.592.

11. Klein I, Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N. Engl. J. Med. 2001;344:501–509. doi: 10.1056/NEJM200102153440707.

12. Simonides WS, Mulcahey MA, Redout EM, et al. Hypoxia-inducible factor induces local thyroid hormone inactivation during hypoxic-ischemic disease in rats. J. Clin. Investig. 2008;118:975–983. doi: 10.1172/JCI32824.

13. Mourouzis I, Forini F, Pantos C, Iervasi G. Thyroid hormone and cardiac disease: from basic concepts to clinical application. J. Thyroid Res. 2011;2011:958626. doi: 10.4061/2011/958626.

14. Pantos C, Mourouzis I, Cokkinos DV. New insights into the role of thyroid hormone in cardiac remodeling: time to reconsider? Heart Fail. Rev. 2011;16:79–96. doi: 10.1007/s10741-010-9185-3.

15. Pingitore A, Nicolini G, Kusmic C, et al. Cardioprotection and thyroid hormones. Heart Fail. Rev. 2016;21:391–399. doi: 10.1007/s10741-016-9545-8.

16. Pol CJ, Muller A, Zuidwijk MJ, et al. Left-ventricular remodelling after myocardial infarction is associated with a cardiomyocyte-specific hypothyroid condition. Endocrinology. 2011;152:669–679. doi: 10.1210/en.2010-0431.

17. Song Y, Li J, Bian S, et al. Association between low free triiodothyronine levels and poor prognosis in patients with acute ST-elevation myocardial infarction. Biomed. Res. Int. 2018;2018:9803851. doi: 10.1155/2018/9803851.

18. Iervasi G, Molinaro S, Landi P, et al. Association between increased mortality and mild thyroid dysfunction in cardiac patients. Arch. Intern. Med. 2007;167:1526–1532. doi: 10.1001/archinte.167.14.1526.

19. Rajagopalan V, Zhang Y, Pol C, et al. Modified low-dose triiodo-L-thyronine therapy safely improves function following myocardial ischemia-reperfusion injury. Front. Phsyiol. 2017;8:225. doi: 10.3389/fphys.2017.00225.

20. Lesmana R, Sinha RA, Singh BK, et al. Thyroid hormone stimulation of autophagy is essential for mitochondrial biogenesis and activity in skeletal muscle. Endocrinology. 2016;157:23–38. doi: 10.1210/en.2015-1632.

21. Weltman NY, Ojamaa K, Schlenker EH, et al. Low-dose T3 replacement restores depressed cardiac T3 levels, preserves coronary microvasculature and attenuates cardiac dysfunction in experimental diabetes mellitus. Mol. Med. 2014;20:302–312. doi: 10.2119/molmed.2013.00040.

22. Pantos C, Mourouzis I, Saranteas T, et al. Thyroid hormone improves postischaemic recovery of function while limiting apoptosis: a new therapeutic approach to support hemodynamics in the setting of ischaemia-reperfusion? Basic Res. Cardiol. 2009;104:69–77. doi: 10.1007/s00395-008-0758-4.

23. Pantos C, Mourouzis I, Markakis K, et al. Thyroid hormone attenuates cardiac remodeling and improves hemodynamics early after acute myocardial infarction in rats. Eur. J. Cardiothorac. Surg. 2007;32:333–339. doi: 10.1016/j.ejcts.2007.05.004.

24. Wang B, Liu S, Li L, et al. Non-thyroidal illness syndrome in patients with cardiovascular diseases: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Cardiol. 2017;226:1–10. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.10.039.

25. Pingitore A, Mastorci F, Piaggi P, et al. Usefulness of triiodothyronine replacement therapy in patients with ST elevation myocardial infarction and borderline/reduced triiodothyronine levels (from the THIRST study) Am. J. Cardiol. 2019;123:905–912. doi: 10.1016/j.amjcard.2018.12.020.

26. Jabbar A, Ingoe L, Pearce S, et al. Thyroxine in acute myocardial infarction (ThyrAMI) – levothyroxine in subclinical hypothyroidism post-acute myocardial infarction: study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2015;16:115. doi: 10.1186/s13063-015-0621-5.

27. Chen S, Shauer A, Zwas DR, Lotan C, Keren A, Gotsman I. The effect of thyroid function on clinical outcome in patients with heart failure. Eur. J. Heart Fail. 2014;16:217–226. doi: 10.1002/ejhf.42.

28. Mitchell JE, Hellkamp AS, Mark DB, et al. Thyroid function in heart failure and impact on mortality. JACC Heart Fail. 2013;1:48–55. doi: 10.1016/j.jchf.2012.10.004.

29. Iervasi G, Pingitore A, Landi P, et al. Low-T3 syndrome. A strong prognostic predictor of death in patients with heart disease. Circulation. 2003;107:708–713. doi: 10.1161/01.cir.0000048124.64204.3f.

30. Peeters RP, Wouters PJ, Kaptein E, et al. Reduced activation and increased inactivation of thyroid hormone in tissues of critically ill patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003;88:3202–3211. doi: 10.1210/jc.2002-022013.

31. Chopra IJ, Wu SY, Teco GN, Santini F. A radioimmunoassay for measurement of 3,5,3′-triiodothyronine sulfate: studies in thyroidal and nonthyroidal diseases, pregnancy, and neonatal life. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992;75:189–194. doi: 10.1210/jcem.75.1.1619009.

32. Duntas LH, Nguyen TT, Keck FS, et al. Changes in metabolism of TRH in euthyroid sick syndrome. Eur. J. Endocrinol. 1999;141:337–341. doi: 10.1530/eje.0.1410337.

33. Bartalena L, Bogazzi F, Brogioni S, et al. Role of cytokines in the pathogenesis of the euthyroid sick syndrome. Eur. J. Endocrinol. 1998;138:603–614. doi: 10.1530/eje.0.1380603.

34. Kimura T, Kanda T, Kotajima N, et al. Involvement of circulating IL-6 and its receptor in the development of euthyroid sick syndrome in patients with acute myocardial infarction. Eur. J. Endocrinol. 2000;143:179–184. doi: 10.1530/eje.0.1430179.

35. Kinugawa K, Yonekura K, Ribeiro RC, et al. Regulation of thyroid hormone receptor isoforms in physiological and pathological cardiac hypertrophy. Circ. Res. 2001;89:591–598. doi: 10.1161/hh2901.096706.

36. Liu Y, Redetzke RA, Said S, et al. Serum thyroid hormone levels may not accurately reflect thyroid tissue levels and cardiac function in mild hypothyroidism. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008;294:h3137–h3143. doi: 10.1152/ajpheart.01379.2007.

37. Moruzzi P, Doria E, Agostoni PG. Medium-term effectiveness of L-thyroxine treatment in idiopathic dilated cardiomyopathy. Am. J. Med. 1996;101:461–467. doi: 10.1016/s0002-9343(96)00281-1.

38. Hamilton MA, Stevenson LW, Fonarow GC, et al. Safety and hemodynamic effects of intravenous triiodothyronine in advanced congestive heart failure. Am. J. Cardiol. 1998;81:443–447. doi: 10.1016/s0002-9149(97)00950-8.

39. Pingitore A, Galli E, Barison A, et al. Acute effects of triiodothyronine (T3) replacement therapy in patients with chronic heart failure and low-T3 syndrome: a randomized, placebo-controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008;93:1351–1358. doi: 10.1210/jc.2007-2210.

40. Holmager P, Schmidt U, Mark P, et al. Long-term L-triiodothyronine (T3) treatment in stable systolic heart failure patients: a randomised double-blind, cross-over, placebo-controlled intervention study. Clin. Endocrinol. 2015;83:931–937. doi: 10.1111/cen.12648.

41. Amin A, Chitsazan M, Taghavi S, Ardeshiri M. Effects of triiodothyronine replacement therapy in patients with chronic stable heart failure and low-triiodothyronine syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. ESC Heart Fail. 2015;2:5–11. doi: 10.1002/ehf2.12025.

42. Gerdes AM, Iervasi G. Thyroid replacement therapy and heart failure. Circulation. 2010;122(4):385–93. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.917922.

43. Roos A, Links TP, Wolffenbuttel BH. Subclinical thyroid disease and heart failure. Eur J Heart Fail. 2014;16(2):119–21. doi:10.1002/ejhf.54.

44. Weltman NY, Pol CJ, Zhang Y, Wang Y, Koder A, Raza S, et al. Long-term physiological T3 supplementation in hypertensive heart disease in rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015;309(6):h2059–65. doi:10.1152/ajpheart.00431.2015.

45. Trivieri MG, Oudit GY, Sah R, Kerfant BG, Sun H, Gramolini AO, et al. Cardiac-specific elevations in thyroid hormone enhance contractility and prevent pressure overload-induced cardiac dysfunction. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(15):6043–8. doi:10.1073/pnas.0601072103.

46. Thomas TA, Kuzman JA, Anderson BE, Andersen SM, Schlenker EH, Holder MS, et al. Thyroid hormones induce unique and potentially beneficial changes in cardiac myocyte shape in hypertensive rats near heart failure. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288(5):h3118–22. doi:10.1152/ajpheart.01000.2004.

47. Kinugasa Y, Yamamoto K. Subclinical hypothyroidism as a new therapeutic target for patients with heart failure with preserved ejection fraction. Circ J. 2014;78(6):1333–4. doi:10.1253/circj.cj-14-0436.

48. Zhang Y, Dedkov EI, Lee B 3rd, Li Y, Pun K, Gerdes AM. Thyroid hormone replacement therapy attenuates atrial remodeling and reduces atrial fibrillation inducibility in a rat myocardial infarction-heart failure model. J Card Fail. 2014;20(12):1012–9. doi:10.1016/j.cardfail.2014.10.003.

49. Khalife WI, Tang YD, Kuzman JA, Thomas TA, Anderson BE, Said S, et al. Treatment of subclinical hypothyroidism reverses ischemia and prevents myocyte loss and progressive LV dysfunction in hamsters with dilated cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):h3409–15. doi:10.1152/ajpheart.00483.2005.

50. Ranasinghe AM, Quinn DW, Pagano D, et al. Glucose-insulin-potassium and tri-iodothyronine individually improve hemodynamic performance and are associated with reduced troponin I release after on-pump coronary artery bypass grafting. Circulation. 2006;114:I245–I250. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.000786.

51. Zhang JQ, Yang QY, Xue FS, et al. Preoperative oral thyroid hormones to prevent euthyroid sick syndrome and attenuate myocardial ischemia-reperfusion injury after cardiac surgery with cardiopulmonary bypass in children: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Medicine. 2018;97:e12100. doi: 10.1097/MD.0000000000012100.

52. Portman MA, Slee A, Olson AK, et al. TRICC Investigators. Triiodothyronine supplementation in infants and children undergoing cardiopulmonary bypass (TRICC): a multicenter placebo-controlled randomized trial: age analysis. Circulation. 2010;122:S224–S233. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.926394.

53. Wicomb W, Boyd ST, Cooper DK, et al. Ex vivo functional evaluation of pig hearts subjected to 24 hours preservation by hypothermic perfusion. S. Afr. Med. J. 1981;60:245–248.

54. Novitzky D, Mi Z, Sun Q, et al. Thyroid hormone therapy in the management of 63,593 brain-dead organ donors: a retrospective analysis. Transplantation. 2014;98:1119–1127. doi: 10.1097/TP.0000000000000187.

55. Cooper LB, Milano CA, Williams M, et al. Thyroid hormone use during cardiac transplant organ procurement. Clin. Transpl. 2016;30:1578–1583. doi: 10.1111/ctr.12860.

56. Zaroff JG, Rosengard BR, Armstrong WF, et al. Consensus conference report: maximizing use of organs recovered from the cadaver donor: cardiac recommendations, March 28-29, 2001, Crystal City, Va. Circulation. 2002;106:836–841. doi: 10.1161/01.cir.0000025587.40373.75.

57. Gerdes AM. Restoration of thyroid hormone balance: a game-changer in the treatment of heart failure? Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015;308(1):h2–10. doi:10.1152/ajpheart.00704.2014.

58. Nuovo J, Ellsworth A, Christensen DB, Reynolds R. Excessive thyroid hormone replacement therapy. J Am Board Fam Pract. 1995;8(6):435–9.

59. Biondi B, Fazio S, Carella C, Amato G, Cittadini A, Lupoli G, et al. Cardiac effects of long-term thyrotropin-suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab. 1993;77(2):334–8. doi:10.1210/jcem.77.2.8345037.

60. Tribulova N, Knezi V, Shainberg A, Seki S, Soukup T. Thyroid hormones and cardiac arrhythmias. Vasc Pharmacol. 2010;52(3–4):102–12. doi:10.1016/j.vph.2009.10.001.

Гормоны щитовидной железы и миокард. Клиническое значение синдрома низкого трийодтиронина

Авторы: Ю.С. Рудык, д.м.н., профессор, С. Н. Пивовар, к.м.н., ГУ «Национальный институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков

В настоящее время большинство молекулярных и клеточных механизмов влияния гормонов щитовидной железы (ГЩЖ) на сердечно-сосудистую систему (ССС) хорошо изучено. Среди основных выделяют эффекты, связанные с действием тиреоидных гормонов (ТГ) на уровне генома, негеномные, обусловленные прямым влиянием ТГ на миокард (включающим воздействие на мембраны, саркоплазматический ретикулум и митохондрии), а также воздействие ТГ на периферическую циркуляцию [13].

Основные продукты ЩЖ – тироксин (Т4) и трийодтиронин (Т3) – синтезируются под воздействием тиреотропного гормона (ТТГ). ЩЖ преимущественно секретирует Т4 (80-85%). Около 80% циркулирующего Т4 превращается на периферии в результате дейодирования при помощи дейодиназы 1 и 2 типа (с удалением атома йода из внутреннего кольца молекулы) в активную форму Т3 (35%) или реверсивный Т3 (45%), и лишь 15-20% Т3 образуется в самой ЩЖ. Этот процесс является главным источником Т3.

Реверсивный Т3 представляет собой очень слабый агонист, который образуется в относительно больших количествах при хронических болезнях, при углеводном голодании и в организме плода. Преобладающей метаболически активной молекулярной формой гормона является, по-видимому, Т3, поскольку он связывается с рецепторами клеток-мишеней со сродством, в 10 раз превышающим сродство Т4.

В настоящее время процесс дейодирования в тканях считается важным механизмом, посредством которого сами клетки регулируют количество активного гормона. Имеющиеся данные демонстрируют, что уровень Т3 значительно снижается после инфаркта миокарда (ИМ) в модели у животных и у людей в связи с уменьшением превращения Т4 в Т3 и увеличением конверсии Т4 в реверсивный rT3 с помощью дейодиназы III.

Хотя синдром низкого трийодтиронина долгое время считался полезным адаптивным механизмом, активирующимся в условиях стресса, некоторые исследования показали, что низкий уровень Т3 за счет избыточного превращения Т4 в rT3 может оказывать неблагоприятное прогностическое влияние на различные острые и хронические нарушения ССС [23, 50]. Важно отметить, что многие изменения функции ССС, наблюдающиеся при субклиническом гипотиреозе, регрессируют в случае нормализации тиреоидного статуса [42].

На основании доказательств, полученных на клеточной модели (from cells), на модели у животных и у людей, кажется вероятным, что своевременное применение ТГ может способствовать регенерации поврежденного миокарда [41]. ГЩЖ играют важную роль в пренатальном развитии миокарда [39]. В неонатальном периоде повышение плазменного уровня Т3 модулирует трансформацию фетальных миокардиальных белков (тяжелые цепи миозина) в зрелую форму (изоформы α и β).

На ранних этапах поражения миокарда происходит активация генов, ответственных за синтез фетальных протеинов, предлагающая дифференциацию клеток [39]. В этом контексте на раннем этапе патологии синдром низкого трийодтиронина может способствовать репарации миокарда, однако в долгосрочной перспективе может привести к непоправимому повреждению.

Существует гипотеза, согласно которой низкий уровень Т3, развивающийся вскоре после ишемии миокарда (т. е. гипотиреоз сердца), и заместительная терапия три­йодтиронином могут противодействовать прогрессированию патологического ремоделирования миокарда, благотворно влияя на выживаемость миоцитов, уменьшение выраженности интерстициального фиброза в неишемизированном миокарде, предотвращение микрососудистых потерь и замедление патологической гипертрофии.

Митохондрии – посредники влияния ТГ на миокард

Гибель миоцитов в настоящее время признается важнейшим фактором в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [16, 17, 36]. Вместе с тем апоптоз миоцитов является важным событием после острого ИМ и может быть ответственным за гибель большей части последних во время острой ишемии, а также за прогрессирующее уменьшение их числа на протяжении подострой и ­хронической стадии. Апоптоз был выявлен в периинфарктой зоне. Ингибирование апоптоза миоцитов улучшает функцию левого желудочка (ЛЖ).

Трийодтиронин приводит к активации внутриклеточных сигнальных киназ. В эксперименте было продемонстрировано, что трийодтиронин уменьшает апоптоз клеток в условиях стресса. Один из основных механизмов кардиопротекторного эффекта включает активацию фосфатидилинозитол‑3-киназы/протеинкиназы (PI3K/Akt) и внеклеточной регулируемой киназы 1 и 2 типа (ERK1/2). Добавление T3 в сыворотку культуры миоцитов пред­отвращало ишемически индуцированный апоптоз через Akt-опосредованный механизм.

Таким образом, T3 может подавлять апоптоз кардиомиоцитов после острого ИМ. В модели ишемии-реперфузии сердца крыс Лангендорфа использование T3 значительно усиливало восстановление функции и снижение апоптоза миоцитов посредством активации PI3K/Akt и ERK1/2.

Предполагается, что кардиопротекторное влияние ГЩЖ осуществляется через регулирование функции митохондрий. Их вклад в биоэнергетические функции последних осуществляется за счет непосредственного участия в регулировании потока кальция в ишемизированном миоците, синтеза активных форм кислорода и антиоксидантных реакциях [22]. Неудивительно, что митохондриальная дисфункция играет решающую роль в возникновении и развитии сердечной недостаточности (СН) [1, 22].

Эти данные показывают важность новых терапевтических подходов, направленных на поддержание функционирования митохондрий.
ГЩЖ известны как модуляторы митохондриального биогенеза. Изменение статуса ЩЖ ассоциируется с био­энергетическим ремоделированием миокардиальных митохондрий и глубокими модификациями в биохимических процессах кардиомиоцитов, что в конечном счете отражается на морфо-функциональном состоянии миокарда в целом.

Недавнее исследование показало, что раннее применение T3 предотвращает ремоделирование сердца и уменьшает интенсивность апоптоза кардиомиоцитов посредством восстановления функций митохондрий в модели постишемической СН. Предложенные механизмы, лежащие в основе этого кардиопротекторного эффекта T3, обусловлены регуляцией митохондриального транскрипционного фактора (mtTFA), пролиферацией пероксисом через активацию γ-рецепторов коактиватора 1α (PGC‑1α) и открытием защитных митохондриальных АТФ-зависимых калиевых каналов (mitoK-АТФ) [17].

Продемонстрировано, что СН может также быть вы­звана перегрузкой митохондрий кальцием во время ишемии [36]. Нарушение гомеостаза Са2+ является универсальным механизмом СН у человека и других млекопитающих и в значительной степени зависит от снижения экспрессии кальциевой АТФазы саркоплазматического ретикулума (SERCA) или ее ингибирования фосфоламбаном (РLB).

Уменьшение активности SERCA при заболеваниях сердца приводит к перегрузке цитозоля кальцием с последующим снижением сократимости миоцитов, митохондриальной дисфункцией, что в конечном счете обусловливает гибель клетки.

Установлено, что ГЩЖ являются мощными регуляторами экспрессии SERCA2a-помпы и сократимости кардиомиоцитов. Существует тесная корреляция между скоростью поглощения кальция саркоплазматическим ретикулумом и соотношением PLB к SERCA2a в миоцитах при гипотиреозе, эутиреозе, что определяет инотропную функцию сердца. При этом низкая экспрессия SERCA при гипотиреозе может быть восстановлена коррекцией гормонального статуса посредством применения ГЩЖ.

Более того, исследования, проведенные с участием людей (биопсия миокарда), показали, что применение Т3 в физио­логических дозах в острый период ИМ приводило к восстановлению уровня кальция в ишемизированной зоне, в отличие от пациентов, которые не получали экзогенный Т3 [17]. Вполне вероятно, что синдром низкого трийодтиронина, который наблюдается в ходе эволюции заболевания сердца, может способствовать патологическому ремоделированию миокарда за счет нарушения функционирования митохондрий и их кальциевой перегрузки.

В последнее время была доказана важная роль микроРНК в ингибировании митохондриально-опосредованно­го пути апоптоза кардиомиоцитов [49]. В частности, микроРНК‑30 активно экспрессируется в кардиомиоците, однако ее уровень значимо снижается в ответ на окислительный стресс или во время ишемии/реперфузии [21, 30, 47].

Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в модели ишемии/реперфузии миокарда у крыс 3-дневное применение физиологических доз Т3 способно поддерживать сократительную способность миокарда и функцию митохондрий в приграничной области ишемического повреждения и что этот эффект связан с поддержанием уровней микроРНК‑30а.

ГЩЖ и интерстиций миокарда и сосудов

Наряду с кардиомиоцитами сердце содержит много других «немиокардиальных» клеток, таких как фибробласты, эндотелиоциты, гладкомышечные миоциты и клетки иммунной системы, которые играют важную роль как в физиологическом, так и патологическом состоянии.

Во время повреждения миокарда кардиофибробласты подвергаются преобразованию от клеток покоя, участвующих в поддержании внеклеточного матричного гомеостаза, в активные клетки, которые играют центральную и динамическую роль в репарации зоны некроза.

Этот метаморфоз кардиофибробластов ассоциируется с несколькими различными фенотипическими стадиями, включающими пролиферацию клеток, хемотактическую миграцию, ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса. Данные процессы координируются продукцией специфических цитокинов: интерлейкинов (например, IL‑1 и IL‑6), хемокинов и факторов роста (к примеру, TNF-α и TGF-β) [5, 12, 43, 45].

Среди основных эффектов репарации экстрацеллюлярного матрикса выделяют непрерывный синтез и депонирование интерстициального коллагена, что связано с дерегулированием матричных металлопротеиназ (ММР) и тканевых ингибиторов (TIMPs). Указанные изменения ухудшают диастолическую функцию миокарда, что наряду со снижением сократительной способности ведет к прогрессированию СН [5, 7, 46].

Предполагается, что ГЩЖ играют важную роль в гомеостазе экстрацеллюлярного матрикса. Это было доказано в моделях с гипо-/гипертиреозом. Сообщалось, что синтез мРНК коллагена типа I, основного фибриллярного коллагена в сердце, подавляется ГЩЖ. В аналогичных опытах с индуцированной ГЩЖ миокардиальной гипертрофией было обнаружено увеличение активности ММР1, MMP2 и TIMP2 без признаков миокардиального фиброза или воспалительной реакции [24].

T3 также может подавлять активацию некоторых факторов транскрипции, таких как активаторные протеины‑1 (AP‑1), которые индуцируют ММП и экспрессию гена коллагена. Гипотиреоидное состояние приводит к экспрессии предшественников коллагена в культуре кардиофибробластов крыс. Применение ГЩЖ инвертирует этот эффект только в присутствии рецепторов к тиреоидным гормонам α и β (TRβ и TRα) [59].

В целом экспериментальные данные показывают, что ГЩЖ могут избирательно подавлять кардиофиброз и имеют большое значение в регрессии фиброза. Однако о влиянии клинического использования физиологических доз ГЩЖ на ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса в условиях окислительного стресса никогда не сообщалось. G. Nicolini и соавт. (2013) предполагают, что изучение указанного вопроса может иметь решающее значение в аспекте нового терапевтического подхода в лечении СН ГЩЖ [38].    

Недавние исследования продемонстрировали, что экспрессия некоторых типов микроРНК, которые прямо или косвенно влияют на регуляцию сердечного фиброза, меняется после ИМ или других патологий [47]. Так, семейство микроРНК‑29 играет важную антифибротическую роль.

Однако ее экспрессия снижается в условиях модели ишемии и гипертрофии миокарда [21]. МикроРНК‑29 состоит из микроРНК‑29а, -29b и -29с, которые преимущественно экспрессируются в кардиофибробластах. Блокирование микроРНК‑29 приводит к повышению фиброзирования. Предполагается, что микроРНК‑29 является ингибирующим фактором миокардиофиброза. Применение Т3 в модели ишемии/реперфузии миоцитов крыс индуцировало экспрессию микроРНК‑29с [38].

Влияние ГЩЖ на коронарные артерии

Наряду с миокардиоцитами и кардиофибробластами эндотелиальные клетки микрососудов играют важную роль в регуляции и поддержании функции сердца. Недостаточность ангиогенеза является одной из причин дисфункции миокарда. Об этом свидетельствует уменьшение плотности капилляров в миокарде при таких заболеваниях человека, как аортальный стеноз, дилатационная и ишемическая кардиомиопатия [28]. Задокументирован эффект ангиогенеза ГЩЖ [11, 35, 44].

Индуцированное ГЩЖ прорастание эндотелиальных клеток было описано в различных моделях: на хорионаллантоисной мембране и в культуре ткани ЛЖ [8]. Молекулярные механизмы проангиогенного действия ГЩЖ обусловлены негеномным трансмембранным взаимодействием с интегрином аvβ3. Трансдукция сигналов ГЩЖ опосредована митогенактивированной протеинкиназой ERK1/2, что приводит к потоку транскрипций нескольких ответственных за ангиогенез генов, таких как основной фактор роста фибробластов (BFGF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [2].

Этот проангиогенный эффект может быть усилен при помощи перекрестного взаимодействия интегринов между рецептором ГЩЖ и рецепторами сосудистого эндотелиального ростового фактора (VEGF), а также основного фактора роста фибробластов (bFGF) [32].

Предполагается, что йодтиронины способны стимулировать ангиогенез через усиление экспрессии фактора индуцируемого гипоксией 1α (HIF‑1α), транскрипционного фактора, имеющего большое значение для развития коллатералей в условиях ишемии [15, 17]. Предлагаемый механизм включает взаимодействие гормона с TRβ в цитозоле и активацию сигнальной PI3K [19].

ГЩЖ также оказывают влияние на сосудистые миоциты. T3-индуцированная дилатация артериол негеномна и связана, очевидно, с повышением синтеза оксида азота. Локальное преобразование Т4 в Т3, по-видимому, – основной вазодилатирующий механизм тироксина [9]. Показано, что ГЩЖ также обладают TRα-зависимым релаксационным механизмом.

Генетическая линия мышей с блокированным TRα-фактором демонстрирует повышенный коронарный тонус. In vitro во время ишемии гладкого миоцита мыши с блокированным TRα-фактором применение ГЩЖ приводило к снижению сократимости за счет повышения активности K+-каналов [34].

Кроме того, использование Т3 сопровождалось подавлением экспрессии цитокинов и пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток в экспериментальной модели коронарного атеросклероза. Этот эффект, по крайней мере, частично зависит от ингибирования ангиотензина II [18].

Значение ГЩЖ в регуляции ССС подтверждается нарушениями коронарного кровотока, уменьшением плотности артериол и измененными параметрами эхокардиографии при гипотиреозе [31].

ГЩЖ и гипертрофия ЛЖ

Ремоделирование сердца прослеживается во время прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, включающих гипертрофию оставшихся миоцитов. Патологическая гипертрофия сердца описана как один из наиболее важных независимых факторов повышения смертности. Гипертрофия миокарда развивается как общий адаптивный ответ на стрессовое состояние. Сигнальные пути гипертрофии (например, нейрогормональная стимуляция и окислительный стресс) жестко регулируются для поддержания кардиального гомеостаза и предотвращения патологического ремоделирования сердца.

Патологическая гипертрофия ассоциируется с нарушением роста капилляров в миокарде, неблагоприятными изменениями в экстрамиокардиальном матриксе, ­развитием фиброза. Данное состояние поддерживается высокими уровнями ангиотензина II, TNF-α и катехоламинов в плазме и, возможно, связано со снижением активности C-Jun киназы и р38. Напротив, физиологическая гипертрофия миокарда характеризуется параллельным ростом сосудистой сети, отсутствием фиброза и перепрограммирования генов на фетальный путь метаболизма [33].

ГЩЖ индуцируют многие из сигнальных путей, которые активируются во время физиологической гипертрофии, в том числе такие, как PI3K/AKT/mTOR и GSK3β. Доказано, что ГЩЖ вызывают физиологическую гипертрофию миокарда посредством регуляции специфических генов, кодирующих структурные и функциональные белки. В кардиомиоцитах ГЩЖ активируют кальциевую АТФазу 2 типа саркоплазматического ретикулума (SERCA2), α-MHC, Na/K-АТФазы; подавляют активность K+-каналов, β-MHC, PLB, TRα1 и Na+/Ca2+ потоки [29].

Таким образом, ГЩЖ регулируют экспрессию специфических генов, оказывающих существенную роль в сократительной функции миокарда и предотвращают активацию фетальных генов, ответственных за патологическую гипертрофию.

Регулирование гена тяжелых цепей альфа-миозина (ТЦМ-α)

Механизм, при помощи которого ГЩЖ регулируют активность гена ТЦМ-α, интенсивно изучался. Было установлено, что трийодтиронин влияет на данный ген через эпигеномные факторы и микроРНК. В модели гипотиреоза крыс применение трихостатина (ингибитор гистонового деацетилирования) в сочетании с T3 значительно увеличивало транскрипцию ТЦМ-α, тем самым демонстрируя потенциальную роль гистонов как кофакторов трийодтиронина в регуляции транскрипции кардиальных ТЦМ-α [10].

Недавно было выявлено, что представители семейства микроРНК (микроРНК‑208а, микроРНК‑208b, и микро­РНК‑499), локализованной в локусах генов тяжелых цепей β-миозина, образуют сложную регуляторную сеть, ответственную за гипертрофию миокарда.

Физиологические уровни микроРНК‑208а необходимы для правильной электрической проводимости в миокарде. Четырехкратное увеличение уровня микроРНК‑208A ассоциируется с гипер­трофией сердца у мышей, что сопровождается подавлением экспрессии белка миостатина‑1, связывающегося с трийодтиронином. Миостатин‑1 подавляет гипер­трофические процессы [6]. Дерегулирование сигналов ГЩЖ при заболеваниях сердца приводит к снижению соотношения β-MHC/микроРНК‑208a. Указанная величина нормализуется во время применения ГЩЖ in vitro [6].

Эти данные демонстрируют, что физиологические концентрации ГЩЖ необходимы для поддержания оптимальных уровней микроРНК и тяжелых цепей миозина. Трийодтиронин ассоциируется с физиологической гипертрофией миокарда и, возможно, будет положительно влиять на постинфарктное ремоделирование миокарда и течение ИМ [20].

Классическая нейрогормональная модель СН базируется на теории гиперэкспрессии нейрогормональных молекул. В дополнение к этой парадигме все больше доказательств, что уровень различных гормонов и метаболических сигналов может снижаться при этой патологии.

Список гормонов, уровень которых снижается при СН, включает гормон роста, его тканевой посредник – инсулино-подобный фактор роста‑1, ГЩЖ (в частности синдром низкого трийодтиронина) и анаболические стероиды. Кроме того, СН часто осложняется инсулинорезистентностью [14].

Клиническое значение синдрома низкого трийодтиронина при СН

Считается, что синдром низкого трийодтиронина – это не проявление или признак гипотиреоза. Характер сдвигов в гормональном статусе вторичен и определяется не природой заболевания, а его тяжестью. У больных с СН может быть снижен уровень Т3 одновременно с нормальными или почти нормальными уровнями Т4 и ТТГ.

Предполагается, что данное состояние обусловлено дефектом конверсационного механизма Т4 в Т3. В условиях экспериментальной СН активность кардиальной дейодиназы III, конвертирующей Т4 в обратный (реверсивный) rТ3 и Т3 в Т2, была повышена в 5 раз. По данным многих исследований ученых, синдром низкого Т3 определяет плохой прогноз пациентов с заболеваниями ССС.

Из 199 больных СН 31% тяжелых пациентов имели синдром низкого трийодтиронина, определяемый как уровень общего T3 <80 нг/дл. Аналогичная распространенность (34%) была зарегистрирована в другом исследовании 132 больных СН. В выборке из 573 пациентов с СН (­основной этиологический фактор – ишемическая болезнь сердца) синдром низкого трийодтиронина, определяемый как уровень свободного Т3 <2 пг/мл, был выявлен в 30%.

На протяжении 12-месячного наблюдения кардиальная и общая смертность была выше в группе больных с синдромом низкого трийодтиронина. Уровень свободного Т3 был самым сильным и независимым предиктором смерти в многофакторном анализе. Значение низкого T3, как предсказатель неблагоприятного прогноза, было подтверждено в более позднем исследовании с участием 311 пациентов с СН. Уровень T3 также коррелирует с максимальным потреблением О2 и величиной фракции выброса ЛЖ.

23 пациента с СН (фракция выброса – 22%) получали T3 инфузионно от 6 до 12 часов. Основные предполагаемые результаты этого наблюдения – снижение периферического сосудистого сопротивления и увеличение сердечного выброса. Было проведено контролируемое исследование, цель которого – оценить 3-дневную инфузию T3 в группе пациентов с СН с синдромом низкого Т3 (базальный уровень свободного Т3-1,74 пг/мл) [40].

Инфузия T3 привела к нормализации уровня трийодтиронина и к значимому увеличению ударного объема. Применение T3 обусловливает снижение уровней циркулирующих нейрогормонов, таких как норадреналин, альдостерон и натрийуретический пептид.

На сегодняшний день исследований с использованием Т3 у больных СН очень мало и они краткосрочны. Сдерживающим фактором для их проведения является опасение, что трийодтиронин может быть вредным у больных с СН из-за (1) увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), (2) аритмогенного воздействия и (3) повышения энергозатрат.

Указанное объясняется тем, что T3 действует на клетки синусового узла и приводит к активации β-адренорецепторов. На самом деле ни в одном исследовании, в котором пациенты с СН получали T3 или T4, не наблюдалось ни увеличения ЧСС, ни доказательств ишемии или клинически значимых аритмий, даже если уровень Т3 был выше верхней границы нормы.

Напротив, в них было продемонстрировано, что снижение ЧСС и уровня норадреналина возможно за счет улучшения гемодинамики [40]. Краткосрочное применение T3 увеличивает ударный объем, но не инотропную функцию сердца. Предполагается, что Т3 действует главным образом на периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузку.

При этом трийодтиронин не повышал работу сердца и потребление энергии [40]. При эмиссионно-позиционной томографии было доказано, что у больных с гипотиреозом периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузка увеличены, в то время как функция сердца была снижена.

В экспериментальной модели изолированного перфузированного сердца использование Т3 улучшало работу сердца без повышения потребления кислорода. Способность T3 уменьшать кислородную ценность каждого сокращения миокарда является важным клиническим аспектом взаимоотношения трийодтиронина и СН, учитывая, что энергетика миоцита играет важную роль в прогрессировании данной патологии. Этот своеобразный эффект T3 – еще один убедительный аргумент в пользу применения трийодтиронина при синдроме низкого Т3 у больных с СН.

Альтернативный подход заключался в использовании аналогов трийодтиронина [4]. Один из них – это 3,5-ди­йод­тиропропионовая кислота (DITPA), имеющая многие эффекты трийодтиронина на миокард, в том числе генный (например, оба активируют саркоплазматическую кальциевую АТФазу 2 типа (SERCA2), не влияя на ЧСС. В исследовании с участием 19 пациентов с умеренно тяжелой СН применение DITPA на протяжении 4 нед улучшало функцию сердца и уменьшало ОПСС. Однако результаты исследования II фазы применения DITPA были неутешительными, поскольку препарат ухудшал симптомы СН [25]. Причиной этого может быть высокая доза DITPA.

Выводы

Экспериментальные и клинические данные показывают, что ГЩЖ играют фундаментальную роль в обеспечении сердечно-сосудистого гомеостаза как в физио­логических, так и в патологических условиях. Низкие уровни ГЩЖ ассоциируются с патологическим ремоделированием сердца и СН. Синдром низкого Т3 определяет плохой прогноз пациентов с заболеваниями ССС. Восстановление нормального уровня трийодтиронина может противодействовать прогрессированию патологического ремоделирования сердца, ингибированию апоптоза кардиомиоцитов, улучшению инотропной функции, а также перфузии миокарда.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 15-16 (436-437), серпень 2018 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Кардіологія

3-5 березня відбувся IX Всеукраїнський конгрес «Профілактика. Антиейджинг. Україна», в рамках якого провідні фахівці розповідали учасникам про особливості менеджменту різноманітної соматичної патології. Серед відомих спікерів, які представляли кардіологічний блок, була старший науковий співробітник відділу аритмій серця ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), кандидат медичних наук Олена Миколаївна Романова. Вона люб’язно погодилася відповісти на запитання щодо своєї доповіді, присвяченої діагностиці та лікуванню фібриляції передсердь (ФП) відповідно до сучасних рекомендацій Європейського товариства кардіологів (ESC)….

Подвійна антитромбоцитарна терапія (ПАТТ) є основою фармакотерапії, спрямованої на профілактику атеротромботичних ускладнень у пацієнтів із гострими коронарними синдромами (ГКС). ПАТТ також є стандартом лікування пацієнтів із ГКС, яким проводять черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). …

Незважаючи на потужні знання, доказові методи лікування та неабиякий арсенал антигіпертензивних засобів, пошук методів і оптимізації терапії артеріальної гіпертензії (АГ) залишається одним із найактуальніших питань сучасної медицини. У своїй доповіді «Роль діуретиків у лікуванні АГ. Фокус на хлорталідон» завідувач відділення вторинних і легеневих гіпертензій ДУ «ННЦ «Інститут кардіології ім. М. Д. Стражеска» НАМН України» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Юрій Миколайович Сіренко представив ґрунтовну інформацію щодо критеріїв вибору та застосування діуретиків у схемах лікування АГ….

Венозний тромбоемболізм (ВТЕ) є одним із найпоширеніших серцево-судинних захворювань. За світовими даними, ВТЕ трапляється в 1-2 осіб на 1000 населення щороку [1-6]. ВТЕ – ​поняття, що об’єднує тромбоз глибоких вен (ТГВ), тромбоз поверхневих вен нижніх кінцівок і тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА). У більшості випадків ці дві нозологічні форми є патогенетично пов’язаними, й загалом ВТЕ має розглядатись як хронічне, часто рецидивне захворювання [7]. Останніми роками завдяки напрацюванню нової доказової бази застосування прямих вітамін-К‑незалежних пероральних антикоагулянтів було переглянуто підходи до лікування хворих на ВТЕ [8-14]. Ці зміни знайшли відображення в клінічних настановах Європейського товариства кардіологів (ESC), Національного інституту здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (NICE), Європейського товариства судинної хірургії (ESVS) та ін., що діють у розвинених країнах [15-19]. …

Перечень видов анализов на гормоны щитовидной железы

Сдать анализ на ТТГ тиреотропный гормон в Челябинске

ТТГ (тиреотропный гормон, тиротропин)  гормон гипофиза в Челябинске

Тиреотропный  гормон производится передней долей гипофиза – одного из отделов головного мозга человека. Благодаря кровеносной системе, ТТГ попадает в щитовидную железу, где стимулирует синтез других гормонов. 

Анализ на ТТГ назначается всем пациентам при подозрении на дисфункцию щитовидной железы.

Показания:

• наличие зоба, в т. ч. диффузного токсического
  
•  гипотиреоз в скрытой форме
  
• отсутствие менструации у женщин
  
• бесплодие у обоих полов
  
• высокий  уровень пролактина
  
• мышечная дисфункция
  
• низкая температура тела
  

Правила сдачи:

На концентрацию ТТГ оказывает влияние эмоциональное состояние, рацион питания, физическая активность. Эти факторы могут изменять концентрацию тиреотропного гормона в течение суток. Для того чтобы оценка концентрации вещества была адекватной, кровь необходимо сдавать  утром с 8 до 10 часов. Накануне следует отказаться от употребления алкоголя, курения, исключить физические  нагрузки.

Норма 0.4-4.0 мкМЕ/мл (у всех).

ТТГ  повышен :

• тяжелые психические и соматические нарушения
  
• недостаточная функция надпочечников
  
• опухоли различного рода (опухоль гипофиза и др.)
  
• тиротропинома
  
• синдром нерегулируемого синтеза ТТГ
  
• синдром устойчивости к тиреоидным гормонам
  
• тяжелый гестоз
  
• подострый тиреодит и тиреодит Хашимото
  
• холецистэктомия
  
• гемодиализ
  

ТТГ понижен :

• болезнь Пламмера;
  
• снижение функции гипофиза
  
• доброкачественные образования в щитовидной железе
  
• синдроме Шихана
  
• переизбыток гормонов щитовидной железы по причине самостоятельного назначения гормональных средств
  
• психологический стресс
  

Справочная информация по гормонам щитовидной железы: T0, T1, T2, T3, T4

• T0, T1 и T2 являются предшественниками гормонов и побочными продуктами синтеза гормонов щитовидной железы. Они не действуют на рецепторы гормонов щитовидной железы и кажутся полностью инертными.

• Т4 тоже инертен, но превращение в Т3 (в печени, почках, головном мозге и других органах) активирует его строго регулируемым образом.

• Прием T3 (или использование щитовидной железы Armor) обходит эту естественную регуляцию, что обычно бесполезно.

• Следовательно, чистый Т4 обычно является лучшей, наиболее стабильной и наиболее надежной формой замещения гормонов щитовидной железы.

• Хотя чистый Т3 доступен в виде пилюль или таблеток, он редко используется для лечения гипотиреоза, поскольку физиологические потребности организма лучше удовлетворяются за счет нормального или постепенного образования Т3 из Т4. Однако бывают обстоятельства, когда ваш эндокринолог может прописать лекарство Т3 на короткие периоды времени; например, при подготовке к терапии радиоактивным йодом, — говорится в справочнике «Рак щитовидной железы: руководство для пациентов».

• В книге также отмечается, что «профессиональные организации, такие как Американская ассоциация клинических эндокринологов и Американская тироидная ассоциация, обычно рекомендуют, чтобы тироксин (Т4) отдельно (не в комбинации с другими гормонами) считался основой терапии всех форм гипотиреоз. Это включает заместительную гормональную терапию при раке щитовидной железы ».

• При повышении доз на ранних сроках беременности и в течение всей беременности может потребоваться корректировка дозы.

• Изменения ТТГ (тиреотропного гормона) также могут наблюдаться при добавлении лекарств, влияющих на абсорбцию или метаболизм тиреоидного гормона.

• Лекарства, продукты питания и состояния, которые могут снизить абсорбцию Т4.

  • Холестирамин, холестипол
  • Гидроксид алюминия
  • Сукральфат
  • Сульфат железа
  • Карбонат кальция
  • Катионообменная смола
  • Диета с высоким содержанием клетчатки
  • Детское питание соевых бобов
  • Избыток сои у взрослых
  • Ахлордрия
  • Ингибиторы протонной помпы
  • Блокаторы H-2
  • Синдромы мальабсорбции
  • Шунтирование тощей кишки и подвздошной кишки
  • Синдром короткой кишки
  • Цирроз
  • Противосудорожные препараты (например,g., фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и рифампин)

Источники: Рак щитовидной железы: Руководство для пациентов , 2-е издание, 2010 г., главы 2 и 29, а также дополнительный медицинский консультант ThyCa.

Последнее обновление страницы: 11 марта 2012 г.

Frontiers | 3,5-T2 — метаболит гормона щитовидной железы Януса оказывает как каноническое Т3-миметическое эндокринное, так и внутричерепное действие на печень

Графический реферат .Структурная формула THM 3,5-дийод-L-тиронина с «лицом Януса» (слева), который имеет тот же образец замещения 3,5-йода, что и его предполагаемые предшественники L-T4 и L-T3 в тирозильном кольце , но в нем отсутствует замена йода в 3′-положении фенольного кольца, которая необходима для связывания классических Т3-рецепторов и передачи канонических и неканонических тиромиметических эффектов. Римский бог Янус символизировал «двойственность», а «джани» были церемониальными воротами в Древнем Риме, которые обычно использовались для символически благоприятных входов или выходов.Источник Януса (справа): Это изображение взято из 4-го издания Meyers Konversationslexikon (1885–90). Срок действия авторских прав истек, и это изображение находится в общественном достоянии. Викимедиа, Meyers_b9_s0153_b1.png.

Гипотезы и теории

а. 3,5-Т2 — эндогенный метаболит гормонов щитовидной железы Т4 и Т3

г. 3,5-T2 может представлять собой предшественник 3-йодтиронамина

г. 3,5-Т2 действует как Т3 посредством канонической активации рецепторов Т3, хотя и с меньшей эффективностью

г.3,5-Т2 оказывает действие, отличное от тиромиметически активного Т3

i) через митохондриальные мишени

ii) за счет внутрипеченочного накопления

iii) по внутрикринному способу действия

e. Образование и действие 3,5-Т2 может изменяться у пациентов, получающих заместительную терапию Т4, и при злоупотреблении вызывать побочные эффекты.

Введение

Эндогенные гормоны щитовидной железы и их метаболиты

Столетие исследований тироксина привело к широко распространенному мнению в сообществе гормонов щитовидной железы, что 3,3 ‘, 5,5’-тетраиод-L-тиронин (L-тироксин, L-T4), который производится исключительно щитовидная железа служит прогормоном, в то время как Т3 (3,3′5-трийод-L-тиронин), частично секретируемый щитовидной железой, в основном вырабатывается в различных экстратироидных тканях дейодиназой 1 или 2 типа (DIO1 , DIO2) селеноферменты (1–3).T3 оказывает большинство известных эффектов тироидных гормонов (TH) на тканевом и клеточном уровне, включая регуляцию гипоталамус-гипофизарно-тироид-периферией (HPTP) по отрицательной обратной связи гипоталамусом и гипофизом (4-6). За последние годы были представлены некоторые доказательства того, что Т4 также связывается с расположенными на клеточной мембране рецепторами интегрина α νβ 3, которые обеспечивают быструю передачу сигналов через различные киназные и внутриклеточные пути, особенно в опухолевых клетках и стволовых клетках (7, 8). Метаболит Т4 Тетрак, метаболит дезаминированной боковой цепи, присутствующий в сыворотке крови человека в концентрациях, аналогичных таковым у Т3 (3, 9), противодействует такому действию Т4 (а также Т3) на передачу сигналов рецептора интегрина.Однако, имеет ли это физиологическое значение помимо этих фармакологических подходов, в основном протестированных до сих пор на раковых или стволовых клетках, еще предстоит продемонстрировать. Еще один метаболит Т4, обнаруженный в сыворотке крови человека, 3,3 ‘, 5’-трийодтиронин (обратный Т3, rT3), изучался в течение последних четырех десятилетий, поскольку его продукция дейодиназой 3 типа (DIO3), также являющейся селенопротеином, является увеличивается в условиях, когда продукция T3 DIO1 нарушена (3, 9), а также во время развития во многих тканях, когда активность DIO2 снижена (10).Поскольку rT3 также разлагается DIO1, такие состояния высоких концентраций rT3 и низких T3 (и T4) в сыворотке, обобщенные термином «критическое заболевание, не связанное с щитовидной железой» или «синдром низкого уровня T3», привлекли внимание клиницистов, пытающихся использовать это созвездие как диагностическое или прогностическое считывание. До сих пор не наблюдалось четких демонстраций функции rT3, кроме его роли во время опосредованного глиальными клетками нейронального управления в развитии мозга млекопитающих (11). Первоначальная гипотеза о том, что rT3 может действовать как мощный ингибитор DIO1 или DIO2 во время образования T3 (12, 13), не могла быть подтверждена экспериментами in vivo из-за его короткого периода полувыведения и недостаточных местных концентраций (14).Эти наблюдения не подтверждают гипотезу о том, что rT3 действует как автономный регулятор образования экстратироидного T3 в (пато-) физиологических условиях.

3,5-T2 является дополнительным эндогенным метаболитом TH с тиромиметической активностью

Метаболит TH 3,5-T2, возможно, образованный из его предшественника T3 (рис. 1), в последнее время привлек большой интерес по нескольким причинам (3, 9, 15). 3,5-Т2 считается основным биологически активным метаболитом Т3, образующимся в результате дальнейшего деиодирования фенольного кольца из Т3 (рис. 1).Метаболит TH 3,5-T2 обнаружен в крови и в еще более высоких концентрациях в некоторых тканях. Различные группы продемонстрировали, что 3,5-Т2, в дополнение к его тиромиметическому действию на классические рецепторы Т3 в высоких концентрациях, оказывает быстрое прямое действие на митохондрии (6, 16-19), что может быть полезным с точки зрения стимуляции кислородом потребление, повышенный метаболизм липидов в печени и мышцах — все эти эффекты кажутся потенциально благоприятными в глобальных попытках борьбы со стеатозом в печени и других тканях.

Рисунок 1 . Предполагаемый путь биосинтеза 3,5-Т2 из его предполагаемых предшественников Т4 и Т3. На рисунке показаны структурные формулы L-T4, прогормона, синтезируемого и секретируемого щитовидной железой, и его продукта 5′-дейодирования L-T3, который частично секретируется щитовидной железой (около 80%) или генерируется в экстратироидных тканях двумя селеноферментами 5-дейодиназы типа 1 или типа 2, которые оба удаляют 5′-атом йода L-T4 в восстановительной реакции двух субстратов с до сих пор неизвестным физиологическим кофактором.Косвенные данные, полученные в основном из экспериментов in vivo на грызунах, предполагают, что 3,5-Т2, физиологически активный метаболит эндогенного гормона щитовидной железы, образуется в результате дальнейшей реакции 3′-дейодирования, также катализируемой этими (одним из них) двумя ферментами дейодиназы.

Таким образом, мы намеревались проверить несколько гипотез, используя клинические экспериментальные данные, эксперименты на животных и подходы к культивированию клеток, а также недавно разработанные новые аналитические инструменты, такие как чувствительный хемолюминесцентный иммуноанализ (CLIA), высокоспецифичный для обнаружения 3,5-Т2 у человека. сыворотка (20).Мы стремились проверить гипотезы о том, что

i) 3,5-Т2 образуется из Т4 и Т3 в качестве его предшественников посредством дейодиназной реакции,

ii) 3,5-Т2 циркулирует в сыворотке крови человека, и что различные патофизиологические, а также экспериментальные условия приводят к изменениям концентраций 3,5-Т2 в сыворотке.

iii) Кроме того, эффекты введения физиологических и фармакологических доз 3,5-Т2 на моделях мышей дадут информацию о его потенциальной тиромиметической активности, а также о его потенциально полезном антистеатотическом действии.

iv) Более того, анализы с использованием различных клеточных моделей in vitro могут дать представление о предполагаемом механизме (ах) действия 3,5-Т2 на уровне экспрессии генов и / или митохондриального энергетического метаболизма.

v) 3,5-T2 вызывает побочные эффекты при злоупотреблении и / или передозировке.

Эта серия клинических, трансляционных и фундаментальных научных исследований, проверяющих эти варианты, привела к сложной картине различных действий 3,5-T2. Результат варьировался в зависимости от применяемых концентраций, используемых экспериментальных моделей и применяемых аналитических инструментов.3,5-T2 оказался неоднозначным, эндогенным метаболитом гормона щитовидной железы (THM) типа Janus с полезными и неблагоприятными биологическими эффектами. Доступные аналитические инструменты еще не могут развеять споры, о которых сообщалось ранее, относительно его исходных концентраций в сыворотке крови человека и вариаций в концентрации, вызванных патофизиологическими состояниями.

В настоящее время тироидное сообщество и пациенты обсуждают, почему часть пациентов, получающих установленную заместительную терапию L-T4 из-за тиреоидэктомии или аутоиммунного заболевания щитовидной железы, субъективно недовольны этим терапевтическим режимом по сравнению с людьми с интактной щитовидной железой, хотя их тесты функции щитовидной железы в эталонном диапазоне.Мы предполагаем, что эндогенная продукция 3,5-T2 у некоторых пациентов, зависимых от перорального L-T4, может быть меньше, чем у людей, чья неповрежденная щитовидная железа является источником T4, и, следовательно, недостаточная концентрация 3,5-T2 может способствовать этому. недовольство, основанное на его отличной тромиметической активности по сравнению с T3.

Концентрации 3,5-Т2 в сыворотке крови человека

Иммуноанализы на 3,5-Т2 с использованием поликлональных антисывороток в разных концентрациях

После обнаружения тиромиметически активного Т3 в сыворотке человека и его продукции из Т4 у людей с атиреозом, получавших добавку L-тироксина (21, 22), были также предприняты попытки количественно определить концентрацию 3,5-Т2 в сыворотке и тканях человека.Большинство этих исследований стало возможным после разработки специфических радиоиммуноанализов на основе поли- или моноклональных антител в семидесятых годах прошлого века и подтвердило экстратироидальное образование 3,5-Т2, что ранее было продемонстрировано с использованием меченого радиоизотопом TH в люди, экспериментальные животные модели и системы in vitro, [см. недавние обзоры: (3, 9)]. Первоначально различные группы пытались количественно определить 3,5-Т2 в физиологических и фармакологических условиях и при различных болезненных состояниях, в основном с использованием радиоиммуноанализов, основанных на специфических поликлональных антителах, выработанных против конъюгатов 3,5-Т2 на различных моделях животных.Анализы, разработанные в 1980-х годах, были достаточно чувствительны для непосредственного обнаружения 3,5-T2 в неэкстрагированных образцах сыворотки, как показано в таблице 1. В отличие от довольно точных и узких диапазонов концентраций, обнаруженных для общего T4, общего T3 и общего rT3 у человека. В сыворотке крови диапазоны концентраций 3,5-T2 показали заметные различия между различными используемыми анализами, превышающие более чем на один порядок величины от 4 до почти 200 пМ / л. Это резко контрастирует с концентрациями, о которых сообщается для другого ТГМ, образованного либо из Т3 посредством 5-деиодирования в тирозильном кольце (3,3′-T2), либо из rT3, генерируемого дейодинатоном фенольного кольца (3,3′-T2). или редкий метаболит Т2 3 ‘, 5′-Т2, генерируемый из rT3 посредством деиодирования тирозильного кольца.Сообщаемые концентрации в сыворотке крови охватывают очень узкий диапазон концентраций от 36 до 68 пМ для 3,3’-T2 (см. Таблицу 1) (23–29, 32–34). Авторы обсуждали этот момент, но не было выдвинуто четкого объяснения или гипотезы, объясняющей это своеобразное наблюдение, нетипичное для обычно высокоточных иммуноанализов на ТГМ. Различия в результатах могут быть объяснены техническими трудностями воспроизводимого синтеза и очистки тирозильных моно-меченых индикаторов, необходимых для этих конкурентных иммуноанализов, поскольку оказалось очень трудно избежать дополнительного радиоактивного мечения фенольного кольца 3,5-Т2. , что даст трассировщик аналога Т3.Только сложные процедуры синтеза, отличные от типичных протоколов мечения хлорамином T, используемых для T3, rT3 или T4, давали чистые радиоактивные индикаторы, моно меченные только по тирозильному кольцу (38). Таким образом, отчеты о концентрациях 3,5-Т2 в сыворотке, определенных методами иммуноанализа, следует интерпретировать с осторожностью.

Таблица 1 . Концентрации в сыворотке крови 3,5-Т2 и 3,3′-Т2 за последние 4 десятилетия получены с использованием различных аналитических методов (форматы иммуноанализа, масс-спектрометрия).

Аналогичная проблема существует также в отношении чистоты стандартов 3,5-Т2, используемых в этих иммуноанализах, поскольку коммерческие препараты, доступные сейчас и в прошлом, часто были значительно загрязнены Т3 в концентрациях, достаточно высоких, чтобы оказывать влияние на концентрации Т3 в сыворотке крови. которые обычно на порядок выше, чем у 3,5-T2 в диапазоне концентраций 3 нМ.

Вторая трудность, до сих пор не проясненная, — это возможность отчетливого связывания 3,5-Т2 с (пока неизвестным) распределителями или переносчиками сыворотки по сравнению с Т3 и Т4, которые, как известно, преимущественно связываются с классическими белками-распределителями тироидных гормонов. тироксин-связывающий глобулин (TBG), транстиретин (TTR) и альбумин.Если остаточное связывание с каким-либо сывороточным белком-распределителем для 3,5-Т2 не может быть устранено условиями инкубации или добавками, высвобождающими 3,5-Т2 из этого связывания, предположения об адекватной равновесной конкуренции во время инкубации и отделение свободных лигандов от связанных к антителам будут скомпрометированы. Независимо от этих трудностей, различные исследовательские группы приступили к анализу концентраций 3,5-Т2 в сыворотке крови человека в контрольных популяциях и у лиц с измененной функцией щитовидной железы, а также с болезненными состояниями, но не было выявлено единой картины и даже наблюдений за изменениями концентрации при клиническом гипертиреозе. против.гипотиреоз не был однородным. Интересным было наблюдение, что уровни 3,5-Т2 в тканях, например, в головном мозге крысы, были намного выше, чем ожидалось, исходя из концентраций в сыворотке, и достигали значений в диапазоне уровней Т4 и Т3, как ясно показали Пинна и др. . (29), которые также наблюдали изменения концентраций 3,5-Т2 в различных областях мозга крыс после введения препаратов, используемых в неврологии и психиатрии. Точно так же заметное накопление 3,5-Т2 в печени наблюдалось после введения экзогенного 3,5-Т2 на модели мышей (39), что указывает на его роль в качестве «внутрикринного» гормона, резидентного в тканях.

Хемолюминесцентный анализ, основанный на моноклональных антителах, выявляет концентрации 3,5-Т2 в сыворотке, не имеющие прямого отношения к классическим параметрам статуса гормонов щитовидной железы

Мы решили разработать CLIA на основе моноклональных антител, который позволяет обнаруживать 3,5-T2 в сыворотке крови человека при низких концентрациях и в различных патофизиологических условиях. Рисунок 2 иллюстрирует используемый принцип анализа (20, 40). Моноклональные антитела, распознающие 3,5-Т2 с высокой специфичностью и очень низкой перекрестной реактивностью с другими ТГМ, присутствующими в сыворотке человека, инкубировали в формате микротитровального планшета, лунки покрывали козьими антителами против Fc мыши и сывороткой, содержащей 3 , 5-Т2.После инкубации и различных стадий отмывки пероксидаза хрена, меченная 3,5-Т2, конкурировала с сывороточным 3,5-Т2 за связывание с моноклональными антителами против 3,5-Т2, и после уравновешивания этой конкурентной структуры к ней добавляли субстрат хемилюминесценции. производят свет и количественно определяют меченый HRP индикатор 3,5-T2 по сравнению с эндогенным 3,5-T2. Используя этот анализ, подтвержденный в соответствии с новейшими технологиями в отношении стабильности, специфичности и воспроизводимости анализа, мы обнаружили концентрацию 3,5-Т2 в сыворотке в контрольных популяциях около 290 пМ.Применение этого иммуноанализа для анализа концентраций 3,5-Т2 в различных клинических условиях дало неожиданные результаты. Прежде всего, концентрации 3,5-Т2 у пациентов с гипотиреозом или гипертиреозом не отличались от таковых в контрольной популяции, в то время как общие Т4 и Т3 показали ожидаемые изменения. Мы не наблюдали вариаций в зависимости от пола или возраста, а также не наблюдали корреляции концентраций с ИМТ. Однако у пациентов, перенесших тиреоидэктомию (после диагностики рака щитовидной железы), были обнаружены несколько повышенные концентрации в сыворотке по сравнению со здоровой контрольной популяцией (20), что должно быть подтверждено с помощью LC-LIT-MS / MS / MS (LC-LIT-MS ³ ) анализ.У пациентов с послеоперационной фибрилляцией предсердий (POAF) также была более высокая концентрация 3,5-T2, чем у аналогичной группы кардиологических пациентов без POAF (41). Интересным было наблюдение, что в группе пациентов отделения интенсивной терапии (ОИТ) у не выживших были значительно более высокие концентрации 3,5-Т2, чем у выживших (42). Это было неожиданно, учитывая низкие концентрации T3 у этих пациентов в контексте гипотезы о том, что 3,5-T2 будет прямым продуктом T3 и потенциально снижается в условиях пониженной активности DIO1 (или DIO2).Еще более удивительным было наблюдение заметных изменений концентраций 3,5-Т2, которые были увеличены более чем на порядок у пациентов, находящихся на преддиализе, по сравнению с пациентами после диализа, с демонстрацией еще более низких концентраций у здоровых контролей (20). ). На рисунке 3 показан этот замечательный диапазон концентраций и увеличение концентраций 3,5-T2, которые по отношению к наблюдаемой амплитуде намного выше, чем сообщалось для любого из изменений в T4, T3, rT3 или 3,3′-T2. концентрации до сих пор.Эти данные и наблюдения у пациентов в отделении интенсивной терапии могут быть совместимы с гипотезой о том, что нарушение выведения 3,5-Т2 почками приводит к его накоплению в сыворотке крови или, альтернативно, нарушение функции почек может способствовать увеличению продукции 3,5-Т2. Такие гипотезы необходимо проверить в соответствующих проспективных исследованиях. Тем не менее те наблюдения, основанные на анализе концентраций 3,5-Т2 в сыворотке крови с помощью CLIA, требуют подтверждения с помощью анализа LC-LIT-MS ³ .

Рисунок 2 .Принцип анализа, используемый для разработки хемолюминесцентного иммуноанализа на основе моноклональных антител (CLIA). Этот метод позволяет обнаруживать 3,5-Т2 в сыворотке крови человека в низких концентрациях и в различных патофизиологических условиях (20, 40). HRP, пероксидаза хрена; mAB, моноклональное антитело; Fc Ab, Fc-фрагмент козьего антитела, распознающего мышиные mAb.

Рисунок 3 . Повышенные концентрации 3,5-Т2 в сыворотке диализных пациентов. (A) Снижение концентрации 3,5-Т2 в сыворотке после диализа, но все еще повышенное по сравнению со здоровым контролем (* p <0.05; ** p <0,01; *** P <0,001). (B) Сравнение до и после диализа; парный t -тест, знаковый ранговый критерий Вилкоксона (приближение Гаусса) (*** P <0,001) (43).

Во время наших попыток установить референсный диапазон для 3,5-T2 в здоровом населении, мы проанализировали концентрации 3,5-T2 в подмножестве популяционного исследования здоровья в Померании (SHIP-Trend), включая 761 эутиреоидного участника. . Анализ включал ассоциации с различными антропометрическими и клинически значимыми параметрами.Удивительно, но у одной трети исследуемой популяции концентрации 3,5-T2 в сыворотке, определенные с помощью CLIA, были ниже предела количественной оценки, но выше предела обнаружения, что дало медианную концентрацию в сыворотке 0,24 нМ с правосторонним распределением. Связь концентраций 3,5-Т2 с различными клиническими химическими параметрами была умеренной. Особый интерес вызывало, как и в предыдущих исследованиях, отсутствие четкой связи с концентрацией Т4 и / или Т3 в сыворотке (44, 45). В последующем исследовании той же когорты сывороточные концентрации 3,5-Т2 были проанализированы в отношении метаболитов в моче, проанализированных с помощью спектроскопии ¹ H-ЯМР (45–48).Опять же, очень немногие люди имели заметно повышенные концентрации 3,5-Т2 в сыворотке, что могло указывать на основное заболевание, хотя состояние здоровья не могло быть отслежено из-за популяционного исследования с использованием анонимизированных сывороток. Однако концентрации 3,5-Т2 в сыворотке были заметно положительно связаны с различными метаболитами в моче. Более подробный анализ метаболома показал, что эти метаболиты представляют собой «сигнатуру потребителей кофе». Среди этих метаболитов с мочой — тригонеллин, пироглутамат и гиппурат.Это наблюдение является первым, которое связывает ТГМ с потреблением кофе, и до сих пор не было проверено четкой гипотезы, чтобы оспорить потенциальную причинно-следственную связь (45, 46). Однако косвенные данные могут поддержать предположение, что накопление в печени 3,5-Т2 (см. Ниже) может изменять печеночный (и / или почечный) метаболизм компонентов, потребляемых с кофе (с кофеином и без кофеина), и, таким образом, даже может обеспечивать связь между полезными веществами. антистеатотический эффект, приписываемый 3,5-Т2, а также потреблению кофе (44–48) (рис. 4).Таблица 2 суммирует наблюдения, сделанные при различных патофизиологических состояниях в отношении измененной концентрации 3,5-Т2 в сыворотке крови человека, как определено с помощью CLIA на основе моноклональных антител.

Рисунок 4 . Концентрация 3,5-Т2 в сыворотке и метаболомика мультифлюидов (моча и плазма) у здоровых людей из когорты SHIP-Trend. (верхний) P -значения (ось y) для метаболитов в плазме (ось x) после поправки на множественное тестирование (частота ложных открытий — FDR), сравнивающих участников с низким уровнем 3,5-дийодтиронина в сыворотке (3,5- T2) концентрации (<0.20 нМ) с участниками с высокими концентрациями 3,5-Т2 в сыворотке (> 0,33 нМ). Значения были преобразованы с помощью –log ₁₀ для облегчения визуализации малых значений. (вверху справа) Противоположные значения FDR для того же сравнения для метаболитов, измеренные в плазме (ось y) и моче (ось x). (слева) Аналогично верхней панели, но показывает результаты для метаболитов, измеренных только в моче. Более темные цвета указывают на метаболиты, соответствующие порогу статистической значимости (FDR <0.05), а красный цвет указывает на метаболиты, постоянно связанные с обеими жидкостями. Врезка: прогнозируемые средние по методу наименьших квадратов с 95% -ным доверительным интервалом из моделей линейной регрессии для четырех метаболитов, выбранных из трех приблизительно равных по размеру групп участников, разделенных в соответствии с концентрациями 3,5-Т2 в сыворотке (44). Все значения p были получены из модели линейной регрессии, в которой концентрации 3,5-Т2 в сыворотке рассматривались как категориальное воздействие, а метаболиты — как результат, с учетом возраста, пола, окружности талии, а также концентраций тироксина и тиреотропина в сыворотке.Синий — плазма и оранжевый — моча.

Таблица 2 . Резюме сывороточных концентраций 3,5-Т2 у людей, наблюдаемых в физиологических (а) и патофизиологических (б) условиях.

Биосинтез-3,5-Т2 не может быть получен непосредственно из его предполагаемых предшественников Т4 и / или Т3 у людей

Открытие и демонстрация последовательных путей монодейодирования, катализируемых тремя изоферментами дейодиназы с использованием тетра-, три-, ди- и моноиодированных йодтиронинов в качестве субстратов, привело к предположению, что образование 3,5-Т2 происходит in vivo посредством 5′-дейодирования Т3, катализируемого либо DIO1, либо DIO2, в то время как было мало доказательств того, что 3,5-Т2 будет прямым продуктом секреции йодированного тиреоглобулина.Наличие 3,5-Т2 в тиреоглобулине не было четко продемонстрировано (49, 50) и кажется биохимически маловероятным, учитывая, что ТПО катализирует связывание моно- и / или дииодированных остатков тирозина с образованием либо Т4, либо Т3, в то время как таковых нет. В имеющихся отчетах наблюдалась связь между дийодтирозином и тирозином, не содержащим йода. Об образовании йодтиронинов за пределами щитовидной железы у людей или млекопитающих не сообщалось, в то время как различные водные формы жизни синтезируют Т4 без высокоразвитой фолликулярной структуры щитовидной железы у позвоночных (51).Косвенные доказательства использования ингибитора DIO1 PTU в изолированных митохондриях крысы или перфузируемой печени крысы привели к предположению, что 3,5-Т2 является логическим продуктом дейодиназы Т3 (16, 52), но различные попытки продемонстрировать такую ​​реакцию in vitro не подтвердил эту гипотезу. Напротив, данные in vivo из экспериментальных моделей на животных и исследований на людях, где вводили PTU, привели к более низким концентрациям 3,5-T2 по сравнению с соответствующими контролями. Однако эти исследования также были основаны на иммуноферментном анализе сыворотки.

В свете заметных вариаций сывороточных концентраций 3,5-Т2 у людей, определяемых с помощью CLIA на основе моноклональных антител, мы решили проверить, образуется ли 3,5-Т2 in vivo у людей, если Т4 и / или Т3. Несколько экспериментальных парадигм были протестированы для острого или хронического образования 3,5-T2 из T4 и / или T3. На рисунке 5A показаны экспериментальные подходы, использованные Jonklaas et al. (53), которые вводили однократную дозу Т3 (50 мкг) 12 эутиреоидным пациентам и брали образцы сыворотки в течение 72 часов.Предполагая, что Т3 является предшественником 3,5-Т2, можно ожидать увеличения концентрации 3,5-Т2 после введения Т3. Во второй парадигме (рис. 5В) (54) Т3 вводили в концентрациях от 30 до 60 мкг пациентам с гипотиреозом, которых на исходном уровне заменяли на Т4. Их прием Т4 был прекращен, и вместо этого они получали суточную дозу 15 мкг Т3. Впоследствии доза Т3 была увеличена на 15, 30 или 45 мкг для замещения Т4 в течение 4 недель с целью достижения несупрессированного ТТГ. Образцы крови отбирали в начале, а затем еженедельно во время лечения Т3.Образцы крови также отбирали ежечасно в течение 8 часов после введения последней дозы Т3 (рис. 5В). В третьей парадигме мы определили сывороточные концентрации 3,5-Т2 (данные не показаны) у 10 тиреоидэктомированных пациентов, которые лечились L-T4 или L-T3, чтобы нацелить их сывороточный ТТГ на референсный диапазон 0,5–1,5 мЕд / л. в течение как минимум 30 дней, чтобы проверить, могут ли Т3 и Т4 привести к аналогичным концентрациям ТТГ в нормальном диапазоне (55). В четвертом исследовании были определены концентрации 3,5-Т2 (данные также не показаны) в сыворотках добровольцев, получавших 100 мкг Т3 сульфата, эндогенного ТГМ, который может действовать как резервуар или предшественник, быстро выделяя Т3, высвобождаемый повсеместно распространенными ферментами сульфатазы (56).Сульфат Т3 образуется во время энтерогепатической циркуляции TH, а сульфат 3,3′-Т2 является метаболитом, вырабатываемым плодом и передающимся в кровоток матери во время беременности (57, 58). Опять же, быстрое образование Т3 из сульфата Т3 может привести к повышенному производству 3,5-Т2, если сульфат Т3 и / или Т3 будут предшественниками 3,5-Т2. Хотя анализ Т3 в сыворотке для всех четырех парадигм выявил ожидаемые кинетические профили и ответы ТТГ (53, 55, 56), найденные профили концентрации 3,5-Т2 (рис. 5C) были неожиданными.Во всех вышеупомянутых четырех парадигмах, независимо от введения сульфата Т4, Т3 или Т3, не наблюдалось значительных изменений концентрации 3,5-Т2 в сыворотке, определяемой с помощью mAB-CLIA [а также никаких изменений в концентрациях 3-T1AM , также определяемых с помощью моноклональных антител CLIA (59)]. 3,5-T2 был постулирован как потенциальный предшественник биогенного амина 3-йод-тиронамина (3-T1AM), возможно, ферментативно генерируемого из 3,5-T2 путем комбинации дейодирования и декарбоксилирования (60, 61).

Рисунок 5 . Экспериментальные парадигмы для проверки того, образуется ли 3,5-Т2 из Т4 / Т3 у людей. (A) Двенадцать здоровых добровольцев с эутиреозом получили однократную пероральную дозу L-T3 (50 мкг), и образцы крови были взяты в течение следующих 72 часов (53). (B) Восемнадцать пациентов с гипотиреозом были переведены с Т4 на суточные дозы 15 мкг Лиотиронина (Т3) на 1-й неделе. Их суточная доза Т3 была затем увеличена до 30 мкг после 2-й недели и при необходимости увеличена до 60 мкг Т3 для поддержания нормальный сывороточный ТТГ.Образцы сыворотки отбирали еженедельно, а также для кинетического исследования в течение 8 часов после введения последней дозы Т3 на 6 неделе (54). (C) Концентрации в сыворотке (относительно индивидуальных концентраций при t = 0 ч) для двух кинетических исследований (см. Выше) введения лиотиронина (T3) эутиреоидным добровольцам (верхняя панель) и пациентам с гипотиреозом (нижняя панель). Индивидуальные данные о концентрации в сыворотке приведены в Дополнительной таблице данных 1. В сыворотке 3 явного увеличения не было обнаружено.Концентрация 5-T2 в обеих парадигмах, а также не наблюдалось увеличения для 3-T1AM, постулируемого продукта, полученного из 3,5-T2 посредством комбинированного дейодирования и декарбоксилирования).

В совокупности эти исследования могут указывать на то, что 3,5-Т2 не образуется непосредственно из сывороточного Т3, и его сывороточный профиль не имитирует временное повышение уровня Т3, наблюдаемое после его экзогенного введения людям. Для объяснения этой ситуации можно предложить несколько интерпретаций: (i) 3,5-T2 не является прямым продуктом T3, или (ii) увеличение концентрации T3 или T3-сульфата в сыворотке не отражается соответствующим совпадением или задержкой 3 , Профили концентрации 5-T2, (iii) но 3,5-T2 может образовываться внутриклеточно в различных тканях; (iv) период полувыведения 3,5-Т2 может быть слишком коротким, чтобы привести к накоплению этого метаболита в сыворотке человека после введения Т3, Т3-сульфата или Т4; (v) иммуноанализ на основе моноклональных антител на 3,5-Т2 может также распознавать дополнительные перекрестно реагирующие соединения, не образующиеся после применения in vivo Т4, Т3 или Т3-сульфата.Однако эти наблюдаемые закономерности в сыворотках этих четырех исследований действительно противоречат вышеупомянутым наблюдениям о том, что более высокие концентрации 3,5-Т2 наблюдались у пациентов с тиреоидэктомией, получавших пероральную заместительную терапию Т4 (20, 62). На рисунке 5C показаны сывороточные профили 3,5-Т2, обнаруженные после введения Т3 у здоровых людей из контрольной группы и пациентов с гипотиреозом, соответственно, в двух исследованиях Jonklaas (53, 54). Результаты анализа должны были быть нормализованы до нулевой концентрации 3,5-T2 для получения кинетического профиля.Следует отметить довольно разные индивидуальные концентрации 3,5-Т2 как у здоровых людей, так и у пациентов с гипотиреозом, на которые не повлияло введение Т3, с внутрииндивидуальными концентрациями 3,5-Т2 в сыворотке, которые оставались удивительно стабильными в течение нескольких часов и дней времени отбора проб. (Рисунок 6).

Рисунок 6 . Замечательно стабильные индивидуальные концентрации 3,5-Т2 в сыворотке крови в течение нескольких часов и дней после отбора проб, но значительные различия между индивидуумами. На графиках показаны абсолютные сывороточные концентрации 3,5-Т2 (слева) и 3-Т1АМ (справа) для каждого индивидуума, получавшего лиотиронин, в двух кинетических исследованиях, представленных на фигурах 5A, B.Верхняя панель (A) : 12 эутиреоидных добровольцев с забором крови в течение 72 часов; нижняя панель (B) : 18 пациентов с гипотиреозом, кровь взята в течение 8 часов. Различия между индивидуумами для концентраций 3-T1AM в сыворотке, по-видимому, выше, чем для концентраций 3,5-T2, и вариации во времени могут быть более выраженными, чем для 3,5-T2. Отдельные данные по концентрации в сыворотке представлены в Дополнительной таблице данных 2. На вставках показана типичная стандартная кривая для стандартных кривых 3,5-T2 и 3-T1AM CLIA, при этом контрольный диапазон отмечен желтым цветом.Красная линия представляет собой предварительную контрольную концентрацию для здоровых контролей.

Концентрации 3,5-T2 в сыворотке удивительно стабильны и различаются между людьми

Концентрации 3,5-T2 у людей демонстрируют замечательную стабильность в течение времени отбора проб. На рис. 6 показано распределение концентраций 3,5-Т2 у разных людей за время отбора проб в течение нескольких часов и дней. На рис. 5С представлен анализ концентраций 3,5-Т2 у здоровых людей ( n = 12), которым вводили однократную дозу 50 мкг Т3 и регулярно брали образцы крови в течение 72 часов (53).Большинство людей демонстрируют очень узкие диапазоны концентраций с небольшими вариациями в течение времени отбора проб, в то время как индивидуумы различаются между собой по концентрации 3,5-Т2 в сыворотке. На рисунке 5C также показаны аналогично проанализированные концентрации 3,5-T2 у 18 пациентов с гипотиреозом, которые получили дозы T3 от 30 до 60 мкг в целом после прекращения лечения T4 (54). Дозировали Т3, чтобы довести концентрацию ТТГ до нормального эутиреоидного диапазона. По сравнению со здоровыми людьми межиндивидуальные различия между концентрациями 3,5-Т2 были более выраженными; тем не менее, каждый человек снова показал довольно стабильные концентрации 3,5-Т2 с течением времени, учитывая, что, как проиллюстрировано выше на Фигуре 6, после введения Т3 не наблюдалось значительных изменений в концентрациях 3,5-Т2.Подобные закономерности довольно стабильных индивидуальных концентраций 3,5-Т2 наблюдались в исследовании лекарств на добровольцах, которые прошли протоколы отказа от еды и повторного кормления во время лечения экспериментальным препаратом (J.K. et al., Неопубликованные данные). Но опять же, между добровольцами наблюдались явные межиндивидуальные различия, в то время как концентрации 3,5-Т2 оставались довольно постоянными у каждого человека в течение нескольких циркадных фаз, циклов отказа от еды и возобновления питания, а также экспериментального введения лекарств.Только одна особь была исключительной, демонстрируя довольно выраженные вариации 3,5-T2 по неизвестным причинам (неопубликованные данные, van Vliet и Köhrle). К сожалению, не было доступных достаточно больших объемов образца сыворотки (дополнительные 200 мкл) для повторения этих исследований с использованием недавно разработанного нового анализа ТГМ LC-LIT-MS ³ (25).

Взятые вместе, определение концентраций 3,5-T2 с помощью CLIA на основе mAb в экспериментальных исследованиях на людях, включающих введение только T4, T3, а также сульфата T3 или экспериментального препарата, не предоставило доказательств того, что постулируемый метаболический путь Дейодирование T4 → T3 → 3,5-T2 может быть подтверждено в анализах после краткосрочных или среднесрочных вмешательств на людях.Таким образом, еще предстоит изучить, происходит ли 3 ‘(5’) -деиодирование Т3 в 3,5-Т2 в каких-либо тканях человека и может ли быть измерено в сыворотке у здоровых добровольцев или пациентов с гипотиреозом, нуждающихся в замещении TH.

Необходимы альтернативные подходы на основе ЖХ-МС для определения концентрации тироидных гормонов и их метаболитов в сыворотке крови человека

За последние годы открытие различных ТГМ либо с более низкой степенью йодирования, либо с модификациями функциональных остатков йодтиронинов, то есть конъюгацией 4′-гидроксигруппы или модификацией боковой цепи аланина, и последующие исследования потенциальной биологической значимости различных ТГМ (см. графическое резюме) привело к различным попыткам количественно оценить весь спектр йодированных и не содержащих йода метаболитов [профиль тиронома; (3)] ​​с использованием методов жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии (ЖХ-МС / МС) [недавний обзор см. В (23)].Первоначальные попытки количественного определения Т4 и его метаболитов с помощью ГХ-МС не нашли применения для клинической диагностики. Анализ THM на основе МС сталкивается с несколькими проблемами: (i) во-первых, следует ли определять общие и / или свободные концентрации в цельной крови, сыворотке, плазме или других жидкостях организма, таких как слюна, спинномозговая жидкость или моча? (ii) Как можно количественно проанализировать THM, учитывая их чрезвычайно высокое сродство связывания с различными белками-распределителями, содержащимися в плазме, такими как TBG, TTR, альбумин или APO-липопротеин B100? (iii) Какая хроматографическая процедура точно разделит изобарные три-, ди- или моноиодированные структурные изомеры метаболитов Т4? (iv) Достаточно ли высока чувствительность комбинированной ЖХ-МС для количественной оценки за один цикл наномолярных общих концентраций Т4 и Т3 и низких пикомолярных концентраций моно- или ди-йодированных ТГМ? (v) Какое влияние окажет матричный состав плазмы или сыворотки здоровых людей по сравнению сбольные пациенты проявляют физическую нагрузку, и можно ли это должным образом стандартизировать для точного количественного определения концентраций спектра ТГМ в клинической практике?

Оценивая значительный прогресс, достигнутый за последние два десятилетия в масс-спектрометрической аналитике стероидных гормонов (63–66), несколько групп попытались приблизиться к этим лабораториям в сообществе TH. Однако различные практические и технические проблемы, связанные с вышеупомянутыми проблемами физиологии и патофизиологии ТГ, препятствовали быстрому прогрессу и успеху в количественной оценке общих и свободных концентраций ТГМ.В то время как несколько лабораторий разработали процедуры для точного определения общего Т4 и общего Т3 в плазме или сыворотке человека и в значительной степени согласились с диапазонами концентраций (25, 67–73), этот консенсус еще не достигнут для большинства других метаболитов ТГ, которые встречаются. при гораздо более низких концентрациях. Аналитические процедуры обычно хорошо работают с буферными растворами, реакционными смесями in vitro, , а также с образцами «простого» матричного состава, в то время как зарегистрированные концентрации в сыворотке, плазме и тканях человека или экспериментальных животных демонстрируют широкие вариации и заметные недостатки в терминах. параметров валидации, стандартизации и оценки качества методов [см. (23, 24, 74)].Большинство групп, сообщающих данные, использовали процедуры экстракции жидкость-жидкость или твердую фазу с предварительным осаждением белка или без него для обогащения и очистки профилей THM от компонентов матрицы. Тем не менее, извлечение образцов, эффективность процесса и матричные эффекты не были убедительными в большинстве опубликованных случаев, если вообще были опубликованы. Хотя группы использовали принцип изотопного разбавления, насколько доступны меченые изотопами стандарты для отдельных метаболитов тиронина, единой картины еще не сложилось.Стало очевидно, что для точного количественного определения различных ТГМ использования только одного или двух меченных стабильными изотопами внутренних стандартов ТН недостаточно из-за очень четкого связывания ТГМ, которые являются высокогидрофобными, но все же полярными производными аминокислот. Это прочное связывание относится не только к их распределению белков в крови, клетках или тканях, но особенно также к поверхностям пластикового материала, необходимого во время преаналитической работы с пробами и последующей количественной оценки МС. Недавно две группы впервые сообщили о концентрациях 3,5-Т2 в сыворотке, определенных с помощью ЖХ-МС.Lorenzini et al. (75), наблюдали средний диапазон концентраций 3,5-Т2 в сыворотке человека 78 ± 9 пМ, в то время как наши собственные результаты (25) показали, что большинство сывороток человека, проанализированных на 3,5-Т2, имеют менее 5 пМ 3, Концентрация 5-Т2, которая является нижним пределом количественного определения в нашем методе. Тот факт, что Lorenzini et al. вероятно, сообщают о более высоких концентрациях 3,5-T2 на основе ЖХ-МС из-за загрязнения внутреннего стандарта 13 ^C 9-15 ^N -3,5-T2 с «естественным» немаркированным 3,5-T2 . Хотя мы использовали очень высокое разбавление этого внутреннего стандарта, меченного изотопом, как только мы обнаружили эту проблему, Lorenzini et al.которые использовали того же поставщика для этого материала, вероятно, включили этот «экзогенно добавленный 3,5-T2» в свой анализ, добавив в свои образцы гораздо более высокие концентрации неразбавленного внутреннего стандарта. Однако неожиданным результатом как нашего собственного исследования, так и исследования Лоренцини стало то, что анализ концентрации 3,5-Т2 в сыворотке здоровых людей на основе МС значительно ниже, чем концентрации, указанные в вышеупомянутом нами исследовании CLIA, основанном на моноклональных антителах. На данный момент никакое объяснение расходящихся результатов пока невозможно, но их необходимо учитывать в ходе будущего анализа и дальнейшего совершенствования аналитических методов определения концентраций 3,5-Т2 в сыворотке крови человека и животных (25).Метод, использованный Richards et al. включал в себя совершенно новый преаналитический подход, включающий одностадийное твердофазное делипидирование, избегание многократного использования пластика во время обработки проб и использование силанизированных стеклянных сосудов во время этой процедуры. Затем эта обработка образца была объединена с изотопным разбавлением, линейной ионной ловушкой LIT-MS ³ с жидкостным распылением положительных ионов электронным распылением (MRM), которая позволила четко разделить изобарные три- и ди-йодированные йодтиронины и привела к получению приемлемые отношения сигнал / шум для сканирования LIT-MS ³ , приводящие к пределам количественной оценки в низком пикомолярном диапазоне.Были получены точность анализа, прецизионность и эффективность процесса с параметрами оценки качества, которые требуются властями для аналитических процедур, используемых в клинической диагностике. Применение этой процедуры позволяет проводить одновременную преаналитическую экстракцию и количественное определение масс-спектрометрии T4, T3, rT3, 3,3′T2 и 3,5-T2 за один цикл с использованием 200 мкл сыворотки (или меньше, если два ди-йодированных гормона щитовидной железы не требуются для этой аналитики). Необходима большая работа, чтобы прояснить различия между иммуноанализами на основе mAb и аналитикой на основе MS.Ранее другие группы уже сообщали о серьезных отклонениях между методами иммуноанализа и ЖХ-МС, если T3, rT3 или 3,3’T2 анализировались в сыворотке крови человека (27, 76, 77). Применение этого нового метода для определения свободных концентраций TH потребует значительно больше работы по разработке метода и количественной оценке.

С использованием моноклональных антител, используемых в методах CLIA, была проведена серия экспериментов по иммунной экстракции из нативной или модифицированной сыворотки человека, чтобы прояснить различия, обнаруженные в концентрациях 3,5-T2 в сыворотке человека с использованием метода CLIA или LC-MS ( неопубликованная работа).Аликвоты сыворотки человека использовали либо в том виде, в котором они были приготовлены, либо после взятия крови, либо после добавления представляющих интерес аналитов. Аликвоты с известным количеством сыворотки 3,5-T2 или 3-T1AM инкубировали для уравновешивания при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли высокоспецифичные mAb против 3,5-T2 (20) или 3-T1AM (59) в форме шариков, ковалентно связанных с этими антителами, затем сыворотки инкубировали в течение ночи при 4 ° C, сыворотку удаляли центрифугированием и выделяли шарики антител. Гранулы промывали несколько раз, связанный ТГМ элюировали метанолом и анализировали либо методом ЖХ-МС / МС (25), либо ВП-ЖХ-МС.Оценка экстрактов из гранул mAb с помощью анализа LC-MS (25) показала, что антитело 3,5-T2 эффективно экстрагировало 3,5-T2 из сыворотки, как ожидалось, но не связывалось и не экстрагировало 3-T1AM или другой эндогенный THM. Напротив, mAb против 3-T1AM, также связанное с шариками, экстрагировало 3-T1AM из сыворотки, но не было обнаружено 3,5-T2, никакого другого THM и, что удивительно, не было обнаружено никакого «эндогенного» 3-T1AM в экстрагированном элюаты (таблица 3) (JK et al., неопубликованные данные). Тщательный анализ с помощью TOF-LC-MS не предоставил информации о значительном обогащении или извлечении каких-либо неизвестных компонентов сыворотки, перекрестно реагирующих с mAb 3,5-T2 или 3-T1AM в измеримой степени.Таким образом, тщательно контролируемый подход иммунной экстракции нативной сыворотки или сыворотки с добавлением ТГМ не выявил, почему концентрации 3,5-Т2, определенные с помощью CLIA на основе мАТ, были намного выше, чем концентрации эндогенных 3,5-Т2, определенные с помощью LIT-MS ³ и недавно описанный одноэтапный преаналитический метод экстракции.

Таблица 3 . Связывание лиганда и перекрестная реактивность моноклональных антител, используемых в 3,5-T2 и 3-T1AM CLIA, по данным иммунной экстракции.

3,5-T2 Механизм действия включает канонические сигналы TR и быстрое прямое воздействие

Действие 3,5-T2 на печень сопровождается потенциально неблагоприятным воздействием на ось HPT и сердце

3,5-T2, в отличие от своих структурных изомеров 3,3′-T2 и 3 ′, 5′-T2, является активным лигандом для классических рецепторов T3 (TR), где он связывается с относительно высоким сродством (Таблица 4) и модулирует транскрипционную активность TR, как указано e.g., путем быстрого и мощного подавления ТТГ in vivo , изменяет модулированную 3,5-Т2 экспрессию гена in vitro и в нескольких клеточных моделях, включая передний гипофиз и печень (39, 81, 85–87). Помимо действия на подавление ТТГ у тиреотропов, 3,5-Т2 также стимулирует выработку и секрецию гормона роста у соматотрофов (86). Помимо этой работы, выясняя тиромиметические эффекты, аналогичные тем, которые оказывает T3 in vivo , а также в различных экспериментальных и клеточных моделях, группа исследователей, работающая с Goglia et al.за последние три десятилетия были представлены доказательства того, что 3,5-Т2 может оказывать прямое воздействие на митохондрии посредством взаимодействия с белками цепи переноса электронов (например, цитохром С оксидазой) и с F0-АТФазой [см. обзор (17)]. В дополнение к этим действиям, вероятно, не опосредованным механизмом, связанным с каноническим TR или его митохондриальной формой, TRαp43 или TRαp22 (88), эти авторы утверждали, что 3,5-T2 может оказывать несколько полезных действий на ткани печени, мышц и адипоцитов. уже при «низких» концентрациях.В их моделях, очевидно, при использовании этих доз не наблюдалось ни подавления выработки и секреции ТТГ гипофизом, ни типичных для Т3 неблагоприятных эффектов на сердце. Большинство этих исследований проводилось на моделях с тяжелым гипотиреозом, в основном на крысах, и дозы 3,5-Т2 вводились как остро, так и хронически. К сожалению, не было опубликовано никакой информации о концентрациях 3,5-Т2, достигнутых в кровотоке или в тех тканях-мишенях, как печень, где сообщалось о таких полезных эффектах, как антистеатотическая активность и повышенный метаболизм липидов (15, 17, 28, 89, 90) .Первые доказательства быстрых Т3-независимых эффектов 3,5-Т2 на митохондриальную активность и потребление кислорода были предоставлены Horst et al. (16), которые наблюдали быструю стимуляцию потребления кислорода в изолированной перфузированной печени, удаленной от гипотиреоидных крыс. В их модели и без того низкие пикомолярные концентрации 3,5-T2 стимулировали потребление O ₂ в течение 90 минут, в то время как T4 и T3 реагировали медленнее, и их эффект можно было заблокировать, добавив 1 мкМ PTU в перфузионную среду, которая действует как ингибитор DIO1, предположительно фермент, ответственный за продукцию 3,5-T2.Эти авторы изучили несколько аналогов TH в отношении стимуляции потребления кислорода в своей модели, частично дополненные анализом стимуляции альфа-глицерофосфат-дегидрогеназы, которая является типичным биомаркером действия TH на митохондрии. Moreno et al. (90) провели дальнейшие исследования динамики и механизмов, участвующих в быстрой стимуляции скорости метаболизма в состоянии покоя, вызванной ТГМ. Они заметили, что 3,5-Т2 (25 мкг / 100 г массы тела) оказывал быстрое действие на крыс, подвергнутых острой терапии гипотиреоза, в то время как Т3 реагировал медленнее, но с более продолжительными эффектами по сравнению с 3,5-Т2.Ингибитор синтеза белка актиномицин D подавлял эффекты T3 аналогично наблюдениям, сделанным Horst et al. (16), которые показали, что циклогексимид может блокировать эффект Т3 на их модели перфузированной печени. Впоследствии неаполитанские команды с исследователем Гоглиа добавили больше конечных точек, чтобы продемонстрировать быстрое действие 3,5-Т2, такое как повышенное потребление глюкозы в мышцах, что может включать передачу сигналов сиртуина (91). Несколько путей, участвующих в опосредовании эффектов 3,5-Т2, впоследствии были изучены с использованием экспрессии генов, функциональных и протеомных считываний, особенно для печени и мышц крыс (92, 93), в то время как сопоставимые контрольные данные о потенциально неблагоприятных эффектах 3,5-Т2 концентрации, приводящие к изменениям метаболизма печени и мышц, систематически не представлялись.

Таблица 4 . Относительные силы метаболитов тироидных гормонов на рецепторах тироидных гормонов, выраженные как кратная концентрация, необходимая для смещения Т3 от связывания с TRβ1, которая обозначена как 1 (жирным шрифтом) (соответствует K _d = 1 × 10 ^-10 нМ).

Противоречиво в отношении этого набора наблюдений, несколько других групп сообщили, что введение 3,5-Т2 на моделях грызунов (крысы и мыши, обычная диета или диета с высоким содержанием жиров, эутиреоид или гипотиреоз) в зависимости от дозы приводило к значительному подавлению Ось HPT отражается снижением сывороточных концентраций ТТГ и / или уровней транскрипта бета-ТТГ гипофиза (6, 39, 87, 94, 95).Кроме того, тиромиметические эффекты, типичные для высокого уровня циркулирующего Т3, наблюдались в сердце, что было проанализировано по экспрессии генов и / или морфологическим изменениям, подозрительным на ремоделирование и фиброз. Обычно эти изменения сопровождались изменением экспрессии генов, отвечающих за Т3, в печени и других тканях. Также были наблюдения, что 3,5-Т2 нарушает функцию островков поджелудочной железы, изменяя экспрессию и секрецию глюкагона и инсулина (91, 96). Таким образом, остается довольно спорным вопрос, будет ли 3,5-T2 важным ведущим соединением при разработке антистеатотических препаратов, лишенных нежелательных побочных эффектов на другие ткани-мишени, реагирующие на TH, и реакции.Команды из Неаполя также сообщили о пилотном исследовании на добровольцах, в котором двое из задействованных исследователей увеличили дозу 3,5-Т2 на самих себе, не наблюдая нежелательных побочных эффектов, но сообщили о потере веса (97). Это наблюдение не могло быть подтверждено рандомизированным, плацебо-контролируемым, двойным слепым, 4-недельным испытанием на пациентах мужского пола с кардио-метаболическими нарушениями, которые получали ежедневную дозу TRC-150094 50 мг (98). Это агент-миметик 3,5-Т2, ранее показанный для улучшения метаболических рисков на животной модели крыс с ожирением с высоким содержанием жиров, где окислительный метаболизм значительно стимулировался как в печени и скелетных мышцах, так и в нескольких метаболических путях, таких как азот, аминокислота и метаболизм сахара был изменен с использованием, среди прочего, протеомного анализа (99).В отличие от этого многообещающего эксперимента на животных, клиническое испытание не предоставило доказательств повышенной чувствительности к инсулину, изменений свободных жирных кислот в плазме или содержания внутрипеченочных триглицеридов после введения этого агента (98). Дальнейшие исследования этого агента на грызунах и людях отсутствуют.

3,5-Т2 накапливается в тканях и действует внутрикринными механизмами

Побочные эффекты, наблюдаемые в сердцах грызунов, не были изучены более подробно, и было обнаружено, что концентрации 3,5-Т2 в тканях сердечных грызунов ниже пределов обнаружения (100) в исследовании, направленном на определение концентраций ТГМ в сердце крыс.Pinna et al. (29) определили концентрации 3,5-Т2 на основе иммуноанализа при тщательных методических мерах предосторожности в головном мозге крыс и обнаружили довольно высокие концентрации 3,5-Т2, которые различались между областями мозга, но были низкими в гипоталамусе и гипофизе. В исследовании Jonas et al. (39), которые вводили две дозы 3,5-Т2, только более высокая из них приводила к антистатотическим эффектам в печени, в то время как обе подавляли ось HPT. Этот эффект 3,5-Т2 на метаболизм в печени, особенно метаболизм липидов, может быть связан со значительным накоплением 3,5-Т2 в печени, о котором до сих пор не сообщалось в соответствующих экспериментальных парадигмах.Вопрос о том, является ли накопление 3,5-T2 проблемой увеличения импорта или уменьшения экспорта, еще предстоит изучить, поскольку классические переносчики гормонов щитовидной железы, такие как MCT8, MCT10, OATP и LAT, обычно демонстрируют низкую транспортную активность для 3,5-T2 по сравнению с с другим T4, T3 или 3,3′-T2, как структурный изомер 3,5-T2 (101, 102). Принимая во внимание эти противоречивые и — в отношении проанализированных видов и используемых моделей — противоречивые наблюдения, первоначальный энтузиазм по разработке связанных с 3,5-Т2 агентов в качестве антистеатотических препаратов, лишенных тиромиметической активности и побочных эффектов, остается под вопросом, и требуются дополнительные исследования. определенно необходимо, если этот путь следует продолжить.Доступные наборы данных также категорически не рекомендуют использовать 3,5-Т2, очень популярный в бодибилдинге и оздоровлении и свободно доступный через Интернет, в качестве средства для похудания или повышения энергии.

Все наборы данных, созданные для этого исследования, включены в статью / дополнительные материалы.

Комитет по медицинской этике соответствующих учреждений одобрил каждый из протоколов исследования. Методы выполнялись в соответствии с утвержденными инструкциями.Все включенные участники предоставили письменное информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией. Наблюдательный совет учреждения одобрил исследования, проведенные в Джорджтаунском университете. Исследование диализа было одобрено экспертным советом больницы Divino Espírito Santo, Понта-Делгада, Акорес, Португалия. Исследование SHIP-TREND было одобрено местным комитетом по этике Университета Грайфсвальда и соответствовало принципам Хельсинкской декларации.

Авторские взносы

Рукопись подготовлена ​​и написана JK. IL выполнила измерения концентрации 3,5-T2 в сыворотке. KRe, ER и KRi провели исследования иммунной экстракции с моноклональным антителом 3,5-T2. MP предоставил данные и оценку анализа метаболома. JA выполнила диализное исследование. MD и JJ запланировали, провели и оценили два клинических исследования Jonklaas (53, 54). Все авторы внесли свои части, а также прочитали, отредактировали и просмотрели окончательную представленную версию.

Финансирование

Этот проект финансировался грантами Deutsche Forschungsgemeinschaft, приоритетной программы DFG 1629 ThyroidTransAct (KO 922 / 16-1 / 2 и 922 / 17-1 / 2) и Klinische Forschergruppe KFO 218 Maintain KFO 218 (KO 922 / 18- 1). MP получил финансирование от DFG (DFG PI 1446/2).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Выражаем благодарность за помощь эксперта Эльке Абдель-Карим.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2019.00787/full#supplementary-material

Дополнительный лист данных 1 . Концентрации 3,5-Т2 и 3-Т1АМ в сыворотке крови (относительно индивидуальных концентраций в момент t = 0 ч) для двух кинетических исследований, в которых лиотиронин (Т3) применялся у эутиреоидных добровольцев (Рисунок 5C, верхняя панель) и пациентов с гипотиреозом (Рисунок 5C, нижняя панель).

Дополнительный лист данных 2 . Концентрации 3,5-T2 и 3-T1AM в сыворотке крови для каждого индивидуума, получавшего лиотиронин, в двух кинетических исследованиях, представленных на фиг. 6. Верхняя панель (A) : 12 эутиреоидных добровольцев с взятием крови в течение 72 часов; нижняя панель (B) : 18 пациентов с гипотиреозом, кровь взята в течение 8 часов.

Сноска

Список литературы

2. Köhrle J, Höfig CS. редакторы Век исследований гормонов щитовидной железы — Vol. I: расширенная сеть гормонов щитовидной железы: новые метаболиты и механизмы действия. Молекулярный эндокринол . (2017) 458: 1–168. DOI: 10.1016 / j.mce.2017.10.007

CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Köhrle J. Гормоны и производные щитовидной железы: эндогенные гормоны щитовидной железы и их мишени. В: Платероти М., Самарут Дж., Редакторы. Ядерный рецептор гормона щитовидной железы. Методы молекулярной биологии , Vol. 1801. Нью-Йорк, Нью-Йорк: Humana Press (2018). п. 85–104. DOI: 10.1007 / 978-1-4939-7902-8_9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

4.Fonseca TL, Correa-Medina M, Campos MP, Wittmann G, Werneck-de-Castro JP, Arrojo e Drigo R, et al. Координация выработки Т3 в гипоталамусе и гипофизе регулирует экспрессию ТТГ. Дж. Клин Инвест . (2013) 123: 1492–500. DOI: 10.1172 / JCI61231

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Лузада Р.А., Карвалью Д.П. Сходства и различия в периферическом действии гормонов щитовидной железы и их метаболитов. Передний эндокринол . (2018) 9: 394.DOI: 10.3389 / fendo.2018.00394

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Дэвис П.Дж., Тан Х.Й., Херкбергс А., Линь Х.Й., Китинг К.А., Муса С.А. Биологическая активность аналогов гормонов щитовидной железы в раковых клетках. Front Endocrinol (Лозанна). (2018) 9: 739. DOI: 10.3389 / fendo.2018.00739

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Чикатиелло А.Г., Ди Джироламо Д., Дентиче М. Метаболические эффекты внутриклеточной регуляции гормона щитовидной железы: старые игроки, новые концепции. Передний эндокринол . (2018) 9: 474. DOI: 10.3389 / fendo.2018.00474

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Фарвелл А.П., Дуборд-Томасетти С.А., Петжиковски А.З., Стачелек С.Дж., Леонард Дж.Л. Регулирование миграции нейронов мозжечка и рост нейритов тироксином и 3,3 ‘, 5’-трийодтиронином. Brain Res Dev Brain Res . (2005) 154: 121–35. DOI: 10.1016 / j.devbrainres.2004.07.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12.Kaminski T, Köhrle J, Ködding R, Hesch RD. Ауторегуляция продукции 3, 3 ‘, 5’-трийодтиронина микросомами печени крыс. Acta Endocrinol . (1981) 98: 240–5. DOI: 10.1530 / acta.0.0980240

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Burger AG. Есть ли физиологическая роль обратного трийодтиронина? Acta Med Austriaca . (1988) 15 (Дополнение 1): 30–3.

PubMed Аннотация | Google Scholar

14. Cettour-Rose P, Visser TJ, Burger AG, Rohner-Jeanrenaud F.Ингибирование дейодиназы гипофизарного типа 2 обратным трийодтиронином не изменяет индуцированное тироксином ингибирование секреции тиреотропина у гипотиреозных крыс. Eur J Эндокринол . (2005) 153: 429–34. DOI: 10.1530 / eje.1.01984

CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Сенезе Р., де Ланге П., Петито Дж., Морено М., Голья Ф, Ланни А. 3,5-дийодтиронин: новый метаболит гормона щитовидной железы и мощный модулятор энергетического метаболизма. Передний эндокринол . (2018) 9: 427.DOI: 10.3389 / fendo.2018.00427

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Хорст К., Рокос Х., Зейтц Х. Дж. Быстрая стимуляция потребления кислорода печенью 3,5-ди-йод-L-тиронином. Биохимия J . (1989) 261: 945–50.15. Гоглиа Ф. Биологические эффекты 3,5-дийодтиронина (Т2). Биохимия . (2005) 70: 164–72. DOI: 10.1007 / s10541-005-0097-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Голья Ф.Биологические эффекты 3,5-дийодтиронина (Т2). Биохимия. (2005) 70: 164–72. DOI: 10.1007 / s10541-005-0097-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Ломбарди А., Де Маттеис Р., Морено М., Наполитано Л., Бусиелло Р.А., Сенезе Р. и др. Ответы метаболизма липидов скелетных мышц при икроножной мышце крысы на гипотиреоз и введение йодтиронина: предполагаемая роль FAT / CD36. Am J Physiol Endocrinol Metab . (2012) 303: E1222–33. DOI: 10.1152 / ajpendo.00037.2012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Lehmphul I, Brabant G, Wallaschofski H, Ruchala M, Strasburger CJ, Köhrle J, et al. Обнаружение 3,5-дийодтиронина в сыворотке крови пациентов с измененным тироидным статусом с помощью нового хемилюминесцентного иммуноанализа на основе моноклональных антител. Щитовидная железа . (2014) 24: 1350–60. DOI: 10.1089 / th.2013.0688

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Браверман Л.Е., Ингбар С.Х., Стерлинг К.Превращение тироксина (Т4) в трийодтиронин (Т3) у людей с атиреозом. Дж. Клин Инвест . (1970) 49: 855–64. DOI: 10.1172 / JCI106304

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

23. Ричардс К., Рийнтьес Э., Ратманн Д., Кёрле Дж. Как избежать ловушек при количественном определении гормонов щитовидной железы и их метаболитов с помощью масс-спектрометрических методов: роль обеспечения качества. Молекулярный эндокринол . (2017) 458: 44–56. DOI: 10.1016 / j.mce.2017.01.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Richards KH, Schanze N, Monk R, Rijntjes E, Rathmann D, Köhrle J. Утвержденный метод LC-MS / MS для клеточного метаболизма тироидных гормонов: поглощение и оборот моно-йодированных метаболитов тироидных гормонов тироцитами PCCL3. PLoS ONE. (2017) 12: e0183482. DOI: 10.1371 / journal.pone.0183482

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Ричардс К.Х., Монк Р., Ренко К., Ратманн Д., Рийнтьес Э., Кёрле Дж.Комбинированный мульти-метод LC-MS / MS и LC-MS3 для количественного определения йодтиронинов в сыворотке крови человека. Anal Bioanal Chem. (2019) 411: 5605–16. DOI: 10.1007 / s00216-019-01941-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Гу Дж., Сольдин О.П., Сольдин С.Дж. Разработка и валидация метода тандемной масс-спектрометрии с изотопным разбавлением для одновременного количественного определения 3-йодтиронамина, тироксина, трийодтиронина и 3,3′-дийод-1-тиронина у людей. Clin Chem. (2010) 56: A60.

Google Scholar

27. Йонклаас Дж., Сатхасивам А., Ван Х., Финиган Д., Сольдин О.П., Бурман К.Д. и др. Концентрация 3,3′-дийодтиронина у госпитализированных или подвергнутых тиреоидэктомии пациентов: результаты пилотного исследования. Эндокр Практик . (2014) 20: 797–807. DOI: 10.4158 / EP13453.OR

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Морено М., Ломбарди А., Бенедуче Л., Сильвестри Е., Пинна Г., Гоглия Ф. и др.Является ли влияние Т3 на скорость метаболизма в покое у эутиреоидных крыс полностью вызванным самим Т3? Эндокринология . (2002) 143: 504–10. DOI: 10.1210 / endo.143.2.8613

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Пинна Г., Бредель О., Виссер Т., Джейтнер А., Грау Н., Эравчи М. и др. Концентрации семи метаболитов йодтиронина в областях мозга и печени взрослой крысы. Эндокринология . (2002) 143: 1789–800. DOI: 10.1210 / endo.143.5.8770

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Пинна Г., Мейнхольд Х, Хиедра Л., Тома Р., Хоелл Т., Греф К.Дж. и др. Повышенная концентрация 3,5-дийодтиронина в сыворотке крови пациентов с нетироидными заболеваниями и опухолями головного мозга. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (1997) 82: 1535–42. DOI: 10.1210 / jcem.82.5.3939

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Jaedig S, Faber J. Влияние голодания и возобновления питания пероральной и внутривенной глюкозой на 3,5-, 3,3′- и 3′-5′-дийодтиронин и 3′-монойодтиронин в сыворотке. Acta Endocrinol. (1982) 100: 388–92. DOI: 10.1530 / acta.0.1000388

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Нисикава М., Инада М., Наито К., Исии Х., Танака К., Машио Ю. и др. Возрастные изменения сывороточных концентраций 3,3′-дийодтиронина, 3 ‘, 5’-дийодтиронина и 3,5-дийодтиронина у человека. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (1981) 52: 517–22. DOI: 10.1210 / jcem-52-3-517

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Pangaro L, Burman KD, Wartofsky L, Cahnmann HJ, Smallridge RC, O’Brian JT и др. Радиоиммуноанализ на 3,5-дийодтиронин и доказательства зависимости от превращения 3,5,3′-трийодтиронина. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (1980) 50: 1075–81. DOI: 10.1210 / jcem-50-6-1075

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Maciel RM, Chopra IJ, Ozawa Y, Geola F, Solomon DH. Радиоиммуноанализ для определения 3,5-дийодтиронина. Дж. Клин Эндокринол Метаб .(1979) 49: 399–405. DOI: 10.1210 / jcem-49-3-399

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Рокос Х., Стейнмаус Х. Синтез и исследование замещенных йодтиронинов с целью получения радиохимически стабильных 125I-трассеров с высокой специфической активностью (авторский перевод). J Clin Chem Clin Biochem. (1981) 19: 191–4.

PubMed Аннотация | Google Scholar

39. Йонас В., Литцов Дж., Вольгемут Ф., Хофиг С.С., Видмер П., Швейцер У. и др.3,5-Дииодо-L-тиронин (3,5-Т2) оказывает тиромиметическое действие на ось гипоталамус-гипофиз-щитовидную железу, состав тела и энергетический обмен у самцов мышей с ожирением, вызванных диетой. Эндокринология . (2015) 156: 389–99. DOI: 10.1210 / en.2014-1604

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Lehmphul I. Zelluläre Wirkung, Wirkmechanismen und Nachweisverfahren von Schilddrüsenhormonen und ihren Metaboliten (докторская диссертация) Берлин: Университет Гумбольдта в Берлине (2015).DOI: 10.18452 / 17434

CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Dietrich JW, Müller P, Schiedat F, Schlömicher M, Strauch J, Chatzitomaris A, et al. Синдром не щитовидной железы при сердечных заболеваниях включает повышенную концентрацию 3,5-дийодтиронина и коррелирует с ремоделированием предсердий. Eur Thyroid J. (2015) 4: 129–37. DOI: 10.1159 / 000381543

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42. Langouche L, Lehmphul I, Perre SV, Köhrle J, Van den Berghe G.Циркуляция 3-T1AM и 3,5-T2 у пациентов в критическом состоянии: поперечное обсервационное исследование. Щитовидная железа . (2016) 26: 1674–80. DOI: 10.1089 / th.2016.0214

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

43. Lehmphul I, Anselmo J, Köhrle J. Роль 3,5-дийодтиронина в хронической болезни почек. Exp Clin Endocrinol Diabetes. (2014) 122: 146. DOI: 10.1055 / с-0034-1372163

CrossRef Полный текст | Google Scholar

44.Пицнер М., Лемфул I, Фридрих Н., Шурманн К., Иттерманн Т., Дёрр М. и др. Перевод фармакологических данных, полученных от гипотиреозных грызунов на эутиреоидных людей: есть ли функциональная роль эндогенного 3,5-Т2? Щитовидная железа . (2015) 25: 188–97. DOI: 10.1089 / th.2014.0262

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Пицнер М., Кёрле Дж., Лемпхул И., Бадде К., Кастенмюллер Г., Брабант Дж. И др. Молекулярный отпечаток 3,5-дийодтиронина, не зависящий от гормонов щитовидной железы, предполагает тесную связь с метаболизмом кофе у людей. Щитовидная железа. (2019). DOI: 10.1089 / th.2018.0549. [Epub перед печатью].

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Фридрих Н., Пицнер М., Каннет С., Туэзен Б. Х., Хансен Т., Валлашофски Н. и др. Метаболомика мочи выявляет гликемические и связанные с кофе признаки функции щитовидной железы в двух популяционных когортах. PLOS ONE . (2017) 12: e0173078. DOI: 10.1371 / journal.pone.0173078

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47.Пицнер М., Кацпровски Т., Фридрих Н. Расширение возможностей исследований гормонов щитовидной железы у людей с использованием технологий OMIC. Дж Эндокринол . (2018) 238: R13 – R29. DOI: 10.1530 / JOE-18-0117

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Пицнер М., Хомут Г., Бадде К., Лемфул И., Фёлькер Ю., Фельцке Х и др. Метаболомика мочи с помощью (1) H-ЯМР-спектроскопии указывает на связь между концентрацией 3,5-T2 в сыворотке и промежуточным метаболизмом у эутироидных людей. Eur Thyroid J . (2015) 4 (Приложение 1): 92–100. DOI: 10.1159 / 000381308

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Александр Н.М., Нишимото М. Экспресс-анализ йодтирозинов и йодтиронинов в тиреоглобулине с помощью обращенно-фазовой жидкостной хроматографии. Clin Chem . (1979) 25: 1757–60.

PubMed Аннотация | Google Scholar

51. Holzer G, Roux N, Laudet V. Эволюция лигандов, рецепторов и метаболизирующих ферментов передачи сигналов щитовидной железы. Молекулярный эндокринол . (2017) 459: 5–13. DOI: 10.1016 / j.mce.2017.03.021

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Ланни А., Морено М., Ломбарди А., Гоглиа Ф. Быстрая стимуляция in vitro активности цитохромоксидазы печени крысы 3,5-дийод-L-тиронином и 3,3′-дийод-L-тиронином. Молекулярный эндокринол . (1994) 99: 89–94. DOI: 10.1016 / 0303-7207 (94)

-3

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

53.Jonklaas J, Burman KD, Wang H, Latham KR. Однократное введение Т3: кинетика и влияние на биохимические и физиологические параметры. Ther Drug Monit . (2015) 37: 110–8. DOI: 10.1097 / FTD.0000000000000113

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Jonklaas J, Burman KD. Ежедневный прием лиотиронина короткого действия связан со значительными отклонениями трийодтиронина и не влияет на параметры чувствительности щитовидной железы. Щитовидная железа .(2016) 26: 770–8. DOI: 10.1089 / th.2015.0629

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Сели Ф.С., Земскова М., Линдерман Дж. Д., Смит С., Дринкард Б., Сачдев В. и др. Метаболические эффекты терапии лиотиронином при гипотиреозе: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование лиотиронина и левотироксина. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (2011) 96: 3466–74. DOI: 10.1210 / jc.2011-1329

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56.Сантини Ф., Джаннетти М., Рикко И., Кверчи Дж., Сапонати Дж., Бокор Д. и др. Стабильная концентрация Т3 в сыворотке крови в течение 48 часов после перорального приема разовой дозы 3,5,3′-трийодтиронина сульфата (T3S). Эндокр Практик . (2014) 20: 680–9. DOI: 10.4158 / EP13331.OR

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Wu SY, Polk DH, Chen WL, Fisher DA, Huang WS, Yee B. Соединение, перекрестно реагирующее с 3,3′-дийодтиронинсульфатом, в сыворотке беременных женщин. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (1994) 78: 1505–9. DOI: 10.1210 / jcem.78.6.8200954

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Хуан Б., Ю Х, Бао Дж, Чжан М., Грин В.Л., Ву С.Ю. Однородный метод флуоресцентного иммуноанализа с временным разрешением для измерения соединения W. Biomark Insights . (2018) 13: 1177271918757484. DOI: 10.1177 / 1177271918757484

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59. Hoefig CS, Köhrle J, Brabant G, Dixit K, Yap B, Strasburger CJ, et al.Доказательства экстратироидного образования 3-йодтиронамина у людей, полученные с помощью нового хемилюминесцентного иммуноанализа на основе моноклональных антител. Дж. Клин Эндокринол Метаб . (2011) 96: 1864–72. DOI: 10.1210 / jc.2010-2680

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Hoefig CS, Wuensch T., Rijntjes E, Lehmphul I, Daniel H, Schweizer U, et al. Биосинтез 3-йодтиронамина из Т4 в ткани кишечника мышей. Эндокринология .(2014). 156: 4356–64. DOI: 10.1210 / en.2014-1499

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Köhrle J, Biebermann H. Метаболит гормона щитовидной железы 3-йодтиронамина-А с различными целевыми профилями и механизмом действия. Endocr Rev. (2019) 40: 602–30. DOI: 10.1210 / er.2018-00182

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62. Massolt ET, van der Windt M, Korevaar T.I, Kam BL, Burger JW, Franssen GJ, et al. Гормон щитовидной железы и его метаболиты в зависимости от качества жизни пациентов, получавших лечение от дифференцированного рака щитовидной железы. Клин Эндокринол . (2016) 85: 781–8. DOI: 10.1111 / cen.13101

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Wudy SA, Schuler G, Sánchez-Guijo A, Hartmann MF. Искусство измерения стероидов: принципы и практика современного гормонального стероидного анализа. Дж. Стероид Биохим Мол Биол . (2018) 179: 88–103. DOI: 10.1016 / j.jsbmb.2017.09.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Сторбек К. Х., Гиллиган Л., Дженкинсон С., Барановски Е. С., Квансон Дж. Л., Арльт В. и др.Использование сверхвысокой производительности сверхкритической жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (UHPSFC-MS / MS) для клинически значимого анализа стероидов. J Хроматограф B Analyt Technol Biomed Life Sci . (2018) 1085: 36–41. DOI: 10.1016 / j.jchromb.2018.03.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Тейлор А.Е., Кивил Б., Хухтаниеми ИТ. Масс-спектрометрия и иммуноанализ: как измерить стероидные гормоны сегодня и завтра. Eur J Эндокринол .(2015) 173: D1–12. DOI: 10.1530 / EJE-15-0338

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Валлийский KJ, Штольце BR, Yu X, Podsiadlo TR, Kim LS, Soldin SJ. Оценка функции щитовидной железы у пациентов отделения интенсивной терапии методами тандемной масс-спектрометрии жидкостной хроматографии. Клин Биохим . (2017) 50: 318–22. DOI: 10.1016 / j.clinbiochem.2016.11.022

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Валлийский KJ, Soldin SJ.DEC-диагностика эндокринных заболеваний: насколько надежны анализы свободных гормонов щитовидной железы и общего Т3? Eur J Эндокринол . (2016) 175: R255–63. DOI: 10.1530 / EJE-16-0193

CrossRef Полный текст | Google Scholar

69. Бауэрбанк С.Л., Карлин М.Г., Дин-младший. Прямое сравнение жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии с рутинными клиническими методами иммуноанализа для обнаружения и количественного определения гормонов щитовидной железы в сыворотке крови. Анал Биоанал Химия . (2019) 411: 2839–53.DOI: 10.1007 / s00216-019-01724-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

70. Сакаи Х., Нагао Х., Сакураи М., Окумура Т., Нагай Й., Шикума Дж. И др. Корреляция между сывороточными уровнями 3,3 ‘, 5’-трийодтиронина и гормонов щитовидной железы, измеренная с помощью жидкостной хроматографии, тандемной масс-спектрометрии и иммуноанализа. PLOS ONE . (2015) 10: e0138864. DOI: 10.1371 / journal.pone.0138864

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

71.Де Брабандере VI, Хоу П, Штокл Д., Тьенпонт Л.М., Де Линхер А.П. Изотопное разбавление — жидкостная хроматография / электрораспылительная ионизация — тандемная масс-спектрометрия для определения сывороточного тироксина в качестве потенциального эталонного метода. Масс-спектрометр Rapid Commun. (1998) 12: 1099–103. DOI: 10.1002 / (SICI) 1097-0231 (19980831) 12:16 <1099 :: AID-RCM290> 3.0.CO; 2-J

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Tai SS, Sniegoski LT, Welch MJ. Возможный эталонный метод определения общего тироксина в сыворотке крови человека: использование жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии с изотопным разбавлением с ионизацией электрораспылением. Clin Chem . (2002) 48: 637–42.

PubMed Аннотация | Google Scholar

73. Тай СС, Бунк Д.М., Уайт Е.Т., Велч М.Дж. Разработка и оценка стандартной методики измерения для определения общего 3,3 ‘, 5-трийодтиронина в сыворотке крови человека с использованием жидкостной хроматографии с изотопным разбавлением и тандемной масс-спектрометрии. Анал Химия . (2004) 76: 5092–6. DOI: 10.1021 / ac049516h

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74.Rathmann D, Rijntjes E, Lietzow J, Köhrle J. Количественный анализ метаболитов тироидных гормонов в образцах клеточных культур с использованием LC-MS / MS. Eur Thyroid J . (2015) 4 (Дополнение 1): 51–8. DOI: 10.1159 / 000430840

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Lorenzini L, Nguyen NM, Sacripanti G, Serni E, Borsò M, Saponaro F, et al. Анализ эндогенного 3,5-дийод-L-тиронина (3,5-Т2) и 3,3′-дийод-L-тиронина (3,3′-Т2) в сыворотке крови человека: технико-экономическое обоснование. Front Endocrinol. (2019) 10:88. DOI: 10.3389 / fendo.2019.00088

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Йонклаас Дж., Сатхасивам А., Ван Х., Гу Дж., Бурман К.Д., Сольдин С.Дж. Общий и свободный тироксин и трийодтиронин: расхождения в измерениях, особенно у стационарных пациентов. Клин Биохим . (2014) 47: 1272–8. DOI: 10.1016 / j.clinbiochem.2014.06.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77.Masika LS, Zhao Z, Soldin SJ. Насколько надежно измерение ТТ3 с помощью иммуноанализа при низких концентрациях? Сравнение Roche Cobas 6000 и ЖХ-МСМС. Клин Биохим . (2016) 49: 846–9. DOI: 10.1016 / j.clinbiochem.2016.02.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78. Сап Дж., Муньос А., Дамм К., Голдберг Й., Гисдаль Дж., Лейтц А. и др. Белок c-erb-A является рецептором с высоким сродством к гормону щитовидной железы. Природа . (1986) 324: 635–40. DOI: 10.1038 / 324635a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Латам К.Р., Ринг Дж. К., Бакстер Дж. Д.. Солюбилизированные ядерные «рецепторы» гормонов щитовидной железы. Физические характеристики и связывающие свойства, свидетельствующие о множественности форм. Дж. Биол. Хим. . (1976) 251: 7388–97.

PubMed Аннотация | Google Scholar

80. Oppenheimer JH, Schwartz HL, Strait KA. Молекулярные основы действия гормонов щитовидной железы. В: Браверман Л.Е., Утигер Р.Д., Ингбар С.Х., Вернер С.К., редакторы. Щитовидная железа Вернера и Ингбара: фундаментальный и клинический текст , 7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. (1996). с.162–84.

Google Scholar

81. Болл С.Г., Соколов Дж., Чин В.В. 3,5-Дииодо-L-тиронин (Т2) обладает селективным тиромиметическим действием in vivo и in vitro . Дж Мол Эндокринол . (1997) 19: 137–47. DOI: 10.1677 / jme.0.01

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82.Мессье Н., Ланглуа М.Ф. Регуляция транскрипции триаком является специфичной для изоформы рецептора Т (3) и элемента ответа. Молекулярный эндокринол . (2000) 165: 57–66. DOI: 10.1016 / S0303-7207 (00) 00266-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Пессемесс Л., Лепурри Л., Бутон К., Левин Дж., Кабелло Дж., Врутняк-Кабельо С. и др. p28, усеченная форма TRα1 регулирует физиологию митохондрий. FEBS Lett . (2014) 588: 4037–43. DOI: 10.1016 / j.февраль.2014.09.026

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84. Берг Дж. Дж., Лин Х. Ю., Лансинг Л., Мохамед С. Н., Дэвис Ф. Б., Муса С. и др. Интегрин alphaVbeta3 содержит рецептор на поверхности клетки для гормона щитовидной железы, который связан с активацией митоген-активируемой протеинкиназы и индукцией ангиогенеза. Эндокринология . (2005) 146: 2864–71. DOI: 10.1210 / en.2005-0102

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85.Horst C, Harneit A, Seitz HJ, Rokos H. 3,5-ди-йод-L-тиронин подавляет ТТГ у крыс in vivo и во фрагментах гипофиза крыс in vitro . J Endocrinol. (1995) 145: 291–7. DOI: 10.1677 / joe.0.1450291

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Баур А., Бауэр К., Джарри Х., Кёрле Дж. 3,5-дийодо-L-тиронин стимулирует активность 5′-дейодиназы 1-го типа в передних гипофизах крыс in vivo и в повторно агрегированных культурах и клетках Gh4 in vitro . Эндокринология . (1997) 138: 3242–8. DOI: 10.1210 / endo.138.8.5333

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Lietzow J, Golchert J, Homuth G, Völker U, Jonas W., Köhrle J. 3,5-T2 изменяет экспрессию мышиных генов, имеющих отношение к метаболизму ксенобиотиков, стероидов и гормонов щитовидной железы. J Mol Endocrinol. (2016) 56: 311–23. DOI: 10.1530 / JME-15-0159

CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Сильвестри Е., Ломбарди А., Коппола М., Джентиле А., Чоффи Ф., Сенез Р. и др.Дифференциальные эффекты 3,5-дийодо-L-тиронина и 3,5,3′-трийодо-L-тиронина на митохондриальные дыхательные пути в печени гипотиреозных крыс. Cell Physiol Biochem . (2018) 47: 2471–83. DOI: 10.1159 / 000491620

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Морено М., Ланни А., Ломбарди А., Гоглиа Ф. Как щитовидная железа контролирует метаболизм у крысы: разные роли трийодтиронина и дийодтиронина. Дж. Физиология . (1997) 505 (Pt 2): 529–38.DOI: 10.1111 / j.1469-7793.1997.529bb.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. de Lange P, Cioffi F, Senese R, Moreno M, Lombardi A, Silvestri E, et al. Нетиротоксическая профилактика индуцированной диетой резистентности к инсулину с помощью 3,5-дийод-L-тиронина у крыс. Диабет . (2011) 60: 2730–9. DOI: 10.2337 / db11-0207

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Сенезе Р., Чоффи Ф., Де Маттеис Р., Петито Дж., Де Ланге П., Сильвестри Е. и др.3,5 дийодо-1-тиронин (Т2) способствует потемнению белой жировой ткани у самцов крыс-самцов с высоким содержанием жиров, содержащихся в условиях термонейтральности, с избыточным весом. Ячейки . (2019) 8: E256. DOI: 10.3390 / Cell8030256

CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Сильвестри Э., Сенезе Р., Чиоффи Ф., Де Маттеис Р., Латтанци Д., Ломбарди А. и др. Благоприятное влияние 3,5-Т2 на липидный обмен. Питательные вещества. (2019) 11: 278. DOI: 10.3390 / nu11020278

CrossRef Полный текст | Google Scholar

94.Padron AS, Neto RA, Pantaleão TU, de Souza dos Santos MC, Araujo RL, de Andrade BM и др. Введение 3,5-дийодтиронина (3,5-Т2) вызывает центральный гипотиреоз и стимулирует ткани, чувствительные к щитовидной железе. Дж Эндокринол . (2014) 221: 415–27. DOI: 10.1530 / JOE-13-0502

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Голдберг И.Дж., Хуанг Л.С., Хаггинс Л.А., Ю.С., Нагаредди П.Р., Сканлан Т.С. и др. Гормон щитовидной железы снижает уровень холестерина посредством пути, не опосредованного рецепторами ЛПНП. Эндокринология . (2012) 153: 5143–9. DOI: 10.1210 / en.2012-1572

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Фаллахи П., Феррари С.М., Сантини Е., Камастра С., Френзилли Дж., Пуччини М. и др. И 3,5-дийод-L-тиронин (Т2), и Т3 модулируют индуцированную глюкозой секрецию инсулина. Дж. Биол Регул Хомеост Агенты . (2017) 31: 503–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

97. Антонелли А., Фаллахи П., Феррари С.М., Ди Доменикантонио А., Морено М., Ланни А. и др.3,5-дийод-L-тиронин увеличивает скорость метаболизма в покое и снижает массу тела без нежелательных побочных эффектов. Дж. Биол Регул Хомеост Агенты . (2011) 25: 655–60.

PubMed Аннотация | Google Scholar

98. van der Valk F, Hassing C, Visser M, Thakkar P, Mohanan A, Pathak K, et al. Влияние миметика дийодтиронина на чувствительность к инсулину у пациентов с кардиометаболическим синдромом мужского пола: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. PLOS ONE . (2014) 9: e86890.DOI: 10.1371 / journal.pone.0086890

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Сильвестри Э., Глинни Д., Чиоффи Ф., Морено М., Ломбарди А., де Ланге П. и др. Метаболические эффекты функционального аналога йодтиронина TRC150094 на печень и скелетные мышцы крыс с избыточным весом, получавших жирную диету: интегрированное протеомное исследование. Мол Биосист . (2012) 8: 1987–2000. DOI: 10.1039 / c2mb25055a

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

101.Краузе G, Hinz KM. Транспорт тиреоидных гормонов через переносчики аминокислот L-типа: что может сказать нам молекулярное моделирование? Молекулярный эндокринол . (2017) 458: 68–75. DOI: 10.1016 / j.mce.2017.03.018

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

T2: Невоспетый герой гормонов щитовидной железы