Трикотажная одежда для дома и отдыха для мужчин и женщин, в интернет магазине Ирис — домашний трикотаж!

Домашний трикотаж от производителя в Иваново, в интернет-магазине «Ирис — домашний трикотаж» Трикотаж дешево, купить ночные сорочки, купить туники, купить трикотаж

Разное

Ботфортов шнур: Экспорт Ботфортов в МОЛДОВА, РЕСПУБЛИКА, МОНГОЛИЯ, УКРАИНА [2021]: НДС, покупатели, цены

Содержание

Третий Иерусалимский Храм: камень преткновения | Открытая семинария

Многие из современных событий, которым мы пытаемся находить некое прагматическое объяснение, на самом деле входят в сложную паутину плана, в центре которого находится проект по строительству Третьего Иерусалимского Храма. Возможно, чтение этой статьи поможет вам в развитии вашей наблюдательности за происходящими событиями, и даст компас, который не подведет. Я постараюсь перефокусировать ваше внимание с предметов третьестепенной важности (таких как политические и экономические неурядицы, цены на нефть, террористические провокации, военные столкновения, политические споры), которые только рассеивают ваше зрение – на самое главное.

Я сразу же признаюсь, почему я так считаю, почему я вижу то, что вижу. Это не в силу моих аналитических способностей, не благодаря доступу к особой информации, и не в силу пророческих способностей. У меня и телевизора нет, и новости я не смотрю и не читаю, и за политикой не слежу — так, крохи перепадают из заголовков, разговоров с друзьями, радио, соцсетей. Но, друзья, этих крох вполне достаточно, если вы прилежно изучаете Библию. Потому что Слово Божие — это тоже хлеб наш насущный. Вот я и вижу, и осмысливаю ситуацию в свете библейских пророчеств, которые изучаю десятки лет. Я ни в коем случае не претендую на роль пророка — я лишь указываю на элементарные, вроде бы, самоочевидные, большие вещи — которые почему-то мало кто замечает. Хотя я могу и ошибаться, конечно.

Храмовая гора, Иерусалим. Здесь же, согласно еврейской традиции, в будущем будет стоять Третий Храм. Но на данное время на территории Храмовой горы расположены важнейшие мусульманские культовые сооружения — мечеть Аль-Акса и Купол Скалы

Храмовая гора, Иерусалим. Здесь же, согласно еврейской традиции, в будущем будет стоять Третий Храм. Но на данное время на территории Храмовой горы расположены важнейшие мусульманские культовые сооружения — мечеть Аль-Акса и Купол Скалы

В моих предыдущих публикациях я не раз касался темы строительства в Иерусалиме Третьего Храма. Разговоры о его строительстве ведутся давно. Внимательному глазу видно, что именно вопрос строительства Храма во многом и определяет Ближневосточную, а вместе с ней – и мировую политику, и тот огромный шлейф случайных и направленных событий, который сопровождает ее.

Дело в том, что строительство Третьего Храма для многих ортодоксальных иудеев – это своего рода высшая, мессианская цель, придающая смысл жизни человеку и нации. Вся религия Ветхого Завета основана на храмовом ритуале жертвоприношения — которого не было уже почти две тысячи лет. Но Иерусалимский Храм, разрушенный римлянами в 70-ом году, и, казалось бы, всем забытый – вот-вот начнет строиться. Скажу коротко – почему строительство Третьего Храма так важно для иудеев, почему оно еще не начато, и какие делаются шаги, чтобы этот проект осуществился.

Начнем с краткого исторического экскурса. Сама идея Храма, согласно Библии, дана была Богом Моисею в пустыне. Скиния (палатка) построенная в пустыне около 1490-го года до Р. Х., и тот ритуал, который в ней совершался, должны были отображать в символах (до появления письменного откровения) Божию задумку по спасению людей, и даже символический механизм этого плана. В центре всех событий и ритуалов, связанных со Скинией было приношение жертв чистых животных, кровью которых и искупался грех людей.

На видео: цикл моих программ по книге Левит — о символах Ветхозаветного Святилища и службы в нем. Достаточно просто и интересно, чтобы понимал мой девятилетний сынок. И вы.

У меня есть целые циклы программ по ветхозаветным книгам Исход, Левит и Числа в которых я объясняю всю сложную символику устройства Скинии и ее ритуала. Все те «скучные», «нудные», даже кровавые отрывки из Священного Писания, связанные с работой скинии – все то, что обычный читатель Библии забрасывает минут через десять головной боли – все это было чрезвычайно осмысленно и важно. Все в ритуале Святилища, все до мелочей – указывало на великую Жертву Иисуса Христа – Агнца Божия. И однажды, с приходом в мир Иисуса Христа, иудеи должны были понять это, воскликнуть «Эврика!» и прославить Бога. Но они ничего не поняли.

Я не буду здесь говорить об этом. Если вам интересна эта тема, вы можете посмотреть мои программы. То, что кажется вам в Библии темным и мрачным – часто оказывается самым светлым и добрым. Я надеюсь, что мне удастся вам это показать – если у вас есть желание.

Так вот, когда израильтяне, после выхода из Египта и из пустыни вошли, наконец, в Палестину – свою землю Обетованную – то, через некоторое время, взамен Скинии (палатки) они построили свой первый Храм, известный как Храм царя Соломона. Храм этот был посвящен около 1004-го года до Р.Х. Он во всем повторял символизм Скинии, и идею спасения через принесение жертвы — только был построен из камня и был больше по размерам.

Строительство этого первого Храма сделалось еще своего рода сооружением прибора, измеряющего состояние общества. Через многие пророчества Бог говорит, что в случае верности Ему народ израильский будет наслаждаться миром и процветанием, а Храм привлечет к себе (и к Единому Богу) многие народы. Таким образом Храм становился главной национальной ценностью израильтян, связующим звеном между ними и другими народами. Если же израильтяне будут неверны Богу, то, сообщает им Бог, Храм не спасет их – он сам будет разрушен. Таковы были условия завета – или договора – между Богом и израильтянами.

Несмотря на многие предупреждения пророков, израильтяне оказались неверны Богу и впали в язычество. Тогда, как и было сказано, Вавилон разрушил (в 587-ом году до Р.Х.) величественный Храм Соломона, а иудеи были взяты в плен на 70 лет. Но по возвращении из плена Храм был восстановлен.

Разрушение Храма римлянами в 70-ом году н.э.

Разрушение Храма римлянами в 70-ом году н.э.

Во второй раз Храм был разрушен уже во исполнение слов Иисуса Христа, объяснившего ученикам в Ев. От Матфея 24 главе, что Храм в скором времени будет вновь разрушен – да так, что камня на камне от него не останется. Что и произошло в 70-ом году. От этого года и ведет свой отсчет Второе рассеяние иудеев. В отличии от первого, которое длилось 70 лет, второе рассеяние затянулось почти на две тысячи лет. И лишь недавно, буквально на наших глазах, состоялось возвращение иудеев в Палестину.

Теперь поговорим о том, почему таким важным для иудеев является вопрос восстановления Храма. Дело в том, что в библейских пророчествах Иерусалимский Храм выступает как символ благополучия и процветания нации. Более того, в мессианском контексте Храм подразумевает полноту власти. Дело в том, что Царство Божие (Царство Мессии) представляется в Библии как имеющее свои центром Иерусалим и его Храм. Именно из Храма и осуществляется, в конце концов, владычество на Земле.

Ясно, поэтому, что восстановление Храма и является главной целью определенных кругов, рвущихся к абсолютной власти – Новому Мировому порядку. Я сейчас укажу им на их ошибку – потому что мне жаль их. И я желаю им, искренне, отказаться от своих нелепых планов – обреченных на провал. Есть еще шанс пересмотреть все, есть еще возможность спасти себя и других. Ухватятся ли за нее? Но я скажу, как что есть.

Итак, это правда, что наступит время, когда Иерусалим и его Храм сделаются штаб-квартирой Вселенной. Об этом действительно говорят все пророки. Как говорят они и о том, что это — дело рук Бога, и что прежде, чем это произойдет, Иерусалим будет находиться в печальном духовном и физическом состоянии – в состоянии отвержении Бога, отвержении Его Сына – Иисуса Христа – который и есть Мессия. Не признав Иисуса Христа как Мессию, они, приступая к строительству храма, обречены искать мессию в противоположности Христа – в антихристе.

Апостол Павел, предупреждая христиан, что непосредственно перед приходом Иисуса Христа произойдет пришествие антихриста, так описывает человека греха (т. е. антихриста): «Противящийся и превозносящейся выше всего, называемого Богом, или святынею, так что в храме Божиим сядет он как Бог, выдавая себя за Бога» (2 Фесс. 2, 4). Этому событию еще надлежит произойти – с восстановлением Иерусалимского Храма.

Но, конечно, иудеи видят ситуацию иначе. Они вряд ли согласятся со словами апостола Павла. Они указывают на тот, предсказанный пророками, День, когда Мессия будет управлять из Храма. Такой день действительно наступит. Но наступит он, как указывают все пророки, лишь после того, как Иерусалим пройдет через все то горнило испытаний, в которое он ввергнет себя восстановив Храм. А как «свято место пусто не бывает», то место в храме займет гнуснейший – т.е. антихрист.

Примерно так многие представляют себе новый Храм в Иерусалиме.

Примерно так многие представляют себе новый Храм в Иерусалиме.

И тогда, согласно пророкам, Бог будет «выбивать» антихриста из Иерусалима, а самое главное – из умов и сердец иудеев – теми язвами, которые Он обрушивает на Иерусалим. Фактически все проклятия Завета приходят в это время на Иерусалим. Ветхозаветные пророки в один голос говорят о том, что в последние времена Иерусалим окажется под прицелом, под ударом многих народов. Бог многократно признает, что это Он, Бог – привел эти народы, чтобы наказать Иерусалим в последний раз.

Во все времена главным, верховным грехом Иерусалима – за который Бог его и наказывал — было отступление от Бога и поклонение ложным богам. Пророки предупреждали, что это приведет к разрушению города и Храма, и к большим потерям – так что спасется лишь малый остаток. Отчасти это пророчество исполнилось с Вавилонским пленом, еще более – с Римской трагедией. На такой же сценарий – только уже конечный, апогейный – пророки указывают, как на происходящий в конце времен. Только на этот раз отступление иудеев еще страшнее. Если раньше они тащили в Храм идолов, то теперь в нем воссел антихрист. Чувствуете разницу?

Пророчества называют это явление «мерзостью запустения на святом месте». Об этой «мерзости запустения» говорит и Сам Иисус Христос: «Итак, когда увидите мерзость запустения, реченную через пророка Даниила, стоящую на святом месте, — читающий да разумеет, — тогда находящиеся в Иудее да бегут в горы; и кто на кровле, тот да не сходит взять что‐нибудь из дома своего» (Матфея 24:15-17).

Это значит, что как только совершится такая мерзость, как восседание антихриста в Храме — а это, думаю, случится сразу по его строительству — то и начнутся последние бедствия Иерусалима. И Иисус Христос говорит – спасайся теперь, кто как может. Преступление антихристом – страшнее, чем преступление мертвым идолом. Таким образом, и наказание на этот раз будет суровее.

Но есть и еще одна разница между событиями прошлого, когда Бог наказывал Иерусалим, и этим последним наказанием. Апостол Павел пишет: «Когда умножился грех, стала преизобиловать благодать» (Рим 5:20). Но об этом я лучше поговорю в отдельной, возможно — следующей публикации.

Выводы

Храм и храмовый ритуал — это сердце иудаизма. Со смертью Иисуса Христа, с Его жертвой, на которую и указывали пророчески все храмовые ритуалы — Иерусалимский Храм, отвергший своего Агнца, был тоже отвергнут. Иисус Христос так и сказал об Иерусалиме и Храме в то время: «Се, остается дом ваш пуст». Храм теперь был не нужен. Он выполнил уже свою роль. Теперь он превращался в идола. И вскоре после этого Храм был разрушен.

Но сегодня планы по строительству Третьего Храма и те подготовительные работы, которые были уже проделаны, указывают на то, что строительство Третьего храма — не за горами. Невооруженным глазом видно, какие лежат препятствия на пути строительства этого храма. И первым, главным препятствием является исламское влияние в Иерусалиме и в ближайших к нему регионах. Чтобы устранить это присутствие, или, по крайней мере ослабить, нейтрализовать его — надо во-первых внести раскол в Исламский мир. А во-вторых, надо привлечь в регион военную, политическую и экономическую поддержку стран Запада. Что сегодня и происходит.

Так или иначе, должна создаться ситуация, при которой мусульмане не смогут воспрепятствовать строительству иудейского храма на Храмовой горе, которая на сегодняшний день находится под контролем Исламских сил. Вот эта ситуация сегодня и создается.

Священное Писание призывает нас «молиться о мире в Иерусалиме» (Псалом 121). Открою вам секрет — молиться о мире в Иерусалиме нужно не только ради мира в Иерусалиме, но мире во всем мире. Именно Иерусалим, согласно пророчеств, является детонатором того события, которое Библия называет Армагеддон. И именно в Третьем Храме зажигается ботфортов шнур этой последней войны. Ваши молитвы о мире могут на время угасить этот шнур. И хотя Армагеддон нельзя отменить, самых трагических, тяжелых его последствий все-таки можно избежать.

Для этого и даны нам пророчества — не для того, чтобы напугать или позлить. Но для того, чтобы как-то изменить ситуацию к лучшему. Да-да, вы можете изменить ситуацию к лучшему — в отношении к себе и к тому небольшому миру, кругу, который нас окружает. И в следующей публикации я надеюсь показать — какое событие способно остановить Армагеддон? Неужели что-то способно это сделать? Да! И оно его непременно остановит. Вопрос лишь: когда? В начале, в разгаре, или в конце Армагеддона?

Чтобы не пропускать новые статьи на разные темы, подпишитесь на мои каналы на Дзен:

«Открытая Семинария«,
«Открытое Будущее«,
«Открытая Библия«,
«Открытая Церковь«.
  • Заходите на мой сайт «Духовный миллионщик«. Там много интересного.
Не мало интересного вы найдёте на моём YouTube канале «Открытая семинария».
А на YouTube канале «Солёное радио» мы проводим прямы эфиры на разные темы.
Вступайте в группу «Открытая семинария» в ВК.

Журнал «Урал» — Алексей Кудряков — Приращение стихов

***

Так умирает только слово
на полосе пустой, ничейной —
безропотно и бестолково,
что забываешь назначенье
гвоздики розовой в петлице,
стихов и поднятых ботфортов,
глотая пыль на пепелище,
где нервно курит шнур бикфордов.

***

Башмаки железные — не подковы,
износились. Ты долго гулял по стране.
Посиди на песке. Если путь тупиковый —
значит, просто уткнешься лицом к стене.
А свернуть-то куда? Буераки, болота
и непрочный суглинистый берег реки.
В этих дивных краях умирать неохота,
лучше мордой к стене, где цветут васильки.

***

Все ближе к детству, прошлому, корням.
От будущего — дальше.
Заплаточка на джинсах по краям

поистрепалась. Даже
цвет потускнел, и стал не виден шов.
Но лампу, женский профиль,
иголку, нитки — помнишь хорошо,
на кухне — жженый кофе…
Откроешь наудачу календарь —
запутаешься в датах.
Все реже “завтра”, и все чаще “встарь”,
“в тот год”, “тогда”, “когда-то”…

Концепт

1

…ваше веко смыкается. Только эта страна
больше не верит крику, шепчет, пьяна,
то слово “хана”, то — “хна”.

И, услышавши это, хочется бросить пить
водку, сесть на асфальт и плыть,
и плыть — не с целью приплыть

к дивной далекой земле,
Богу, мечте, Пустоте,

но — к самому себе.

2

Читать Бродского нужно, когда поэзия
вам не нужна. Когда вы догадываетесь,
что слово больше не может изменить мир,
что это — всего лишь форма существования
и что общее у жизни и слова —
бессмысленность, пустота.

***

К. Комарову

Поет трофейный патефон,
ведет мелодию за ручку —
сквозь перебранку, мат, толкучку —
на мой заплеванный балкон.

Пружинка бьется на оси,
дрожит, сворачивает шею.
И, в предвоенном, хорошея, —
музыка Клода Дебюсси.

Пока не кончился завод,
пока вовсю ликует быдло,
пляши и пой, и будь что было,
пиит, пропойца, идиот.

***

О, сколько в воздухе вина…

Ю. Казарин

Брось в копилку медный грош,
четвертак, полтину.
Плох был мир или хорош,
Богу — половину.

Возвращение долгов
и любви сторицей:
приращение стихов
над пустой страницей.
Много в воздухе вина
и соленой жижи;
смерти много — или сна? —
но не больше жизни.

***

лампочка перегорела

в сумрачном коридоре,
треснула и пропела
что-то о скором горе.
половики и стены —
в серой пыли, известке —
вздутые, словно вены.
кажется, что в Свердловске
бродишь по переулкам
под тополиной сенью.

не просыпайся — в гулком
воздухе воскресенье.

***

Остаться мальчиком, с фонариком в руках,
рогаткой, ножичком и прочей дребеденью,
слоняющимся вдоль путей, где мир пропах
железной копотью, гудроном и сиренью.

Остаться навсегда — на счастье оборвав
с того куста соцветие, а дальше, дальше…
Сесть у сырой стены и закурить в рукав —

уже вне будущего, памяти и фальши.

***

…и в Салде, на крыльце, в пальтеце, на куличках
у черта — охватишь башку пятерней.
Сигарету докуришь и ржавой отмычкой
откроешь скрипучую дверь. За спиной
неразбавленный воздух — с горчинкой, и хмелем,
и солью, и запахом темени, лба…
Здесь четыре стены: уживемся, поделим —
кукушка, да я, да печная труба.
Принимай это все ко своим именинам:
за рамой — затертое злобой лицо
и пропахшее серой, тоской, нафталином
чужое постельное бельецо.

Понемногу дыши, монотонность не хуже,
не лучше движения “от” или “до”.
Постучатся — смолчи: я немного простужен, —
и не отворяй, и не спрашивай кто.

Три стихотворения

I

Зерно измелется — на злобу и золу.
И толокном наполнятся лабазы.
Не подходи — пусть даже позову.
Мои слова тифознее заразы.

Осиновым поленом растоплю
печурку, чтобы сажа прогорела.
Что не сгублю, то верно полюблю
— белее мела.

II

Поцеловать. И боли пригубить.
…И взглядом обойти округу:
поляна, колышек сосновый вбит,

корова на боку, и руку
облизывает пес, над головой
два облака, и третье — мимо.
И так легко — с закушенной губой —
не выговаривая имя.

III

Полынь, Полина, полынья —
горчее воздуха и горше.
Закрою веки, и меня
разбудит бабушка, в пригоршне
снесет малины — с лепестком
и венчиком — какое диво!
И мы — из дома босиком —
по колокольчикам кадила…

***

Топить чаинки в молоке
в эмалированной посуде.
А по просыпанной муке —
гадать на счастие. По сути
отсутствовать и наблюдать,
как убегает жизни тесто,

стирая божью благодать
с еще не начатого текста.

***

Е.Р.

Узнать твой почерк за стеклом витрины
ларька цветочного — в изгибе листьев
и лепестков пурпурной розы, в длинных
шипах, прожилках, каплях, что повисли

на тонком стебле. Подойти вплотную,
прижаться носом, лбом, щекой, губами.
Почувствовать холодный свет, ночную
разъятость. Вдруг увидеть спуск, подвал и

Экзюпери, софиты, зал, подмостки.
Вдохнуть знакомый запах шелка, пыли,

электроламп, кулис. На перекрестке
услышать: “Мы в ответе… приручили

…будь счастлив”. Обернуться — ветер, тени,
фонарный столб, кусты, осенний сумрак.
Заметить дождь. И отряхнуть колени.
Шагнуть вперед — в пробелы между суток.

***

Собака корочку зароет в мох,
землей присыплет, ветошью, обрывком
газеты, — ткнется лбом в чертополох, —
и ей приснится бородатый Бог,
что всех бездомных треплет по загривкам.

Так видят первые щенячьи сны —
уже в родстве не с воздухом, а с глиной, —
когда три тощих пайки до весны
и память до пастельной белизны, —

в подготовлении к дороге длинной…

***

Жить в сумерках — у Бога на виду,
в хибаре ветхой с темными сенями.
Оконное меняя на слюду —
краду не свет, а время между нами,
пространство, расстоянье, города,
заборы, улочки, “пусти”, “до встречи”.
Мои берестяные короба —
начало будущей ажурной речи,
ее источник, мера и очаг:
растопка слов дарует зоркость зренью.
Когда ты в прошлом совершаешь шаг,
я в настоящем устилаю землю

землей и камнем — чтобы ты прошла
по полю, занятому первоцветом.
На остром кончике карандаша
уместится зима — с янтарным летом,
ночевкой в сене, стрекотом цикад,
изгибом рук, нежданным новосельем.
Дойдя до кромки, повернем назад —
где боль полна оливковым весельем.

***

В этом доме, пожалуй, один лишь флюгер,
на оси повернувшись, понимал, куда
и зачем он движется, — по лесной округе,
по антенным мачтам и проводам
телеграфным, трубам, огонькам у продмага,
где мужская брань и стекольный звон,
где накатанный снег, как лощеная бумага,
не полями — оврагами окаймлен.

Пережиток прошлого, юности, что ли,
бытование — в отдельно взятой избе,
полиэтилен — вместо окна и шторы,
пантомима по кругу… лампочка по резьбе —
из патрона — перед отъездом в город…
на ольховых ветках изморози пыльца,
скрип железной калитки, снежок за ворот,
и хозяйское “будем” — вдогон — с крыльца.

***

Потому что нельзя прозой, и нотой выше
беру, откашливаясь в кулак,
пока не погнали — и сам не вышел —
из дома — в ангельский архипелаг,

которого нет в небе; тень его — всюду:
улыбка калеки, асфальт, бензиновый след,
подобный ветхозаветному чуду,
что обесценилось по прошествии лет.

Пока не растратили время, вину, обиду
и голубь — не ворон — приглаживает пух
полетом, расслышать бы то, не подав и виду,
чего при конвое не произносят вслух.

Военная одежда первой половины XVII века.

Костюм мушкетера. | Novosti.Info

Колет — это специфически военная одежда, и поэтому она обязательна на актерах в сценах боя, например в «Сирано де Бержераке», но совершенно исключена в сценах светских бесед или балов.

Шпага вставлялась в перевязь, перекинутую через левое плечо, и находилась справа за спиной поверх камзола.

Офицеры поверх колета повязывали длинные широкие шарфы из тафты, цвета которых соответствовали любимым цветам их дам. Шарф из тафты нередко отделывался кружевами, что составляло главное украшение костюма.

Штаны доходили до ботфорта сапога, отделывались кружевом, лентами и бантами. Раструбы ботфортов также могли быть украшены кружевами и бантами. Большая пряжка на сапоге поддерживала шпору.

Особое внимание мужчина уделял плащу — его цвету, подкладке и манере носить. Пока в моде были (в начале века) короткие испанские плащи, некто Баланьи учредил новую моду: он спустил плащ с правого плеча, вместо того чтобы надевать его на оба, как это было принято (см. рис. 99а). В начале века можно было плащи драпировать, обертывая их во-круг тела в самом живописном беспорядке. К 30-м годамXVII века в моду вошел более длинный солдатский плащ, выкроенный «полусолнцем», со стоячим воротником, застегивающимся у горла на пуговицу. В воротник вставляли куски тонкой кожи, поэтому концы его задорно торчали (рис. 100).

Плотный плащ, укрепленный на фигуре, на сцене живет и движется вместе с актером, подчеркивает его движения, красиво развеваясь при быстрых поворотах. Поэтому репетировать надо обязательно в плаще, чтобы научиться им владеть и управлять им в движении. Плащи с рукавами, расшитые шнурами (брандебуры), и венгерки, отороченные мехом, создавали большое разнообразие костюма (см. рис. 99б).

Это обстоятельство хочется подчеркнуть, тем более что в массовых сценах «Мушкетеров», где особенно много на сцене мужчин, разнообразие может быть достигнуто не только цветом костюма, вариациями его простежки и декоративной отделки (шнуры, ленты, галуны), бантов и шарфов, но разницей в надевании плащей, разнообразием верхней одежды, покроя штанов. Мушкетеры (личная гвардия королей Людовика XIII и Людовика XIV) в знак отличия носили поверх всего казак — накидку из двух половин, не сшитых по бокам, цвета которой подбирались в масть лошадям, серым и черным (рис. 101). Мушкетеры так и назывались: серые и черные. Сверху мог быть надет плащ-брандебур со шнурами, плащ без рукавов с отложным воротником, о котором упоминалось выше.

Дополняла костюм широкополая войлочная шляпа, украшенная страусовыми перьями, лентами, идущими вокруг тульи, и кружевом. Шляпы носили, заломив поля или сдвинув набок. Снимать их в помещении нужно было только в присутствии короля.

Источник: Р. В. Захаржевская «История костюма: От античности до современности»

Требования к костюму танцоров — Клуб Спортивного Бального Танца «РОНД»

Основные положения. (Правила с иллюстрациями в формате .doc можно скачать из раздела «Документы ФТСР»)

«СПОРТИВНЫЙ КОСТЮМ» и его компоненты.

Под спортивным костюмом понимается специально скроенная одежда с учетом того, что она применяется на публичном спортивном мероприятии и потому должна отвечать общественным морально-эстетическим нормам, обеспечивать свободу телодвижений, соответствовать стилю и характеру исполняемой программы (стандарт/латина), возрасту спортсмена (дети, юниоры, молодежь, взрослые).

Костюм в совокупности состоит из следующих элементов:

1. собственно костюм — различные предметы одежды и отдельные предметы нижнего белья (носки, колготки, чулки, трусы, нижняя часть боди), открывающиеся для обозрения в ходе исполнения танца.

2. отделка костюма – закрепление на ткани костюма, аксессуарах, обуви, открытых частях тела и в прическе любых предметов, в том числе  аппликации из ткани другой фактуры и иных материалов; вышивки, воланы, рюши, жабо; шнуры, бахрома; пух и перьея страуса, марабу и других экзотических птиц, а также мех животных в виде боа и в ином другом виде, блестки, камни, стразы, пуговицы, бисер, стеклярус; заклепки, бляхи; искусственные и живые цветы, иные растения и плоды и т.п.

3. аксессуары костюма — головной убор, повязка на голову, галстук, косынка, шаль, шарф, кашне, платок, перчатки, ремень, пояс, кушак, подтяжки, запонки и т.п.

4. о6увь — специальные мужские и женские туфли, босоножки.

5. украшения — бижутерия и/или ювелирные изделия: диадемы, декоративные гребни и заколки для волос; серьги, клипсы; нашейные подвески, кулоны, ожерелья, цепочки и колье; броши, заколки; браслеты, часы, кольца, перстни и прочее.

Примечание: Нательные религиозные символы в категорию украшений не входят.

6. макияж — различные средства декоративной косметики, мейк-ап, грима, в том числе: основной тон для лица и тела, искусственный загар, краска для бровей и ресниц, тени для век, румяна, помада, то же с перламутром и блестками; подводка для губ; цветной лак для волос, цветной лак для ногтей; накладные ресницы, накладные ногти и прочее.

7. прическа — стрижка и укладка собственных волос; пучки, косы, «хвосты»; накладные парики, шиньоны, букли и т.п.

 

ОГРАНИЧЕНИЯ ДЛЯ ПАРТНЕРШИ, СТАНДАРТ И ЛАТИНА.
(Ю-1, Ю-2, МОЛОДЕЖЬ, ВЗРОСЛЫЕ, СЕНИОРЫ)
1. Верхняя и нижняя интимные области должны быть закрыты непрозрачной тканью. Грудь, в частности, должна быть закрыта тканью. Расстояние между чашечками бюстгальтера должно быть не более 5 см. Если в интимных областях используется ткань телесного цвета, весь фрагмент  из такой ткани  должен быть полностью, на 100% покрыт камнями, стразами или иными украшениями..
2. В области талии допускается использование любых материалов, разрешается использование любого цвета.
3. Трусы типа tanga не разрешаются. Трусы из ткани телесного цвета, а также из прозрачной или гипюровой ткани не разрешаются. Крой трусов и костюма должен обеспечивать, чтобы вертикальная впадина ниже поясницы, разделяющая ягодичные мышцы (межягодичная линия), а также нижняя интимная область не была видна. Каждая из боковых частей трусов должна быть не менее 5 см высотой. Крой трусов должен обеспечивать закрытость нижней интимной области и ягодиц полностью. Для этого нижняя линия трусов спереди должна проходить не выше линии сгиба между верхней частью бедра и корпуса.
4. Танцевальный костюм не должен ассоциироваться с бикини (пляжным костюмом) и/или нижним бельем.
5. Гольфы, чулки с подвязками и без подвязок, имитация ботфортов или сапог не разрешается.
6. Брючный ансамбль (комбинезон и аналогичные изделия) не разрешается.

ОГРАНИЧЕНИЯ ДЛЯ ПАРТНЕРА ЛАТИНА.
(Ю-1, Ю-2, МОЛОДЕЖЬ, ВЗРОСЛЫЕ, СЕНИОРЫ)
1. Максимально открытая точка– до центра  пряжки ремня или центр верхней линии брюк (кроме Ю-!, где разрешается только расстегнутая до центра груди рубашка).
2. Разрешаются рубашка с короткими или длинными рукавами. Закатанные длинные рукава не разрешаются (кроме Ю-1, разрешаются только длинные рукава).
3. Допустимые аксессуары  – галстук, ремень с простой пряжкой, подтяжки, запонки . В Ю-1 и Дети подтяжки не разрешаются .
4. Использование основного материала с эффектом прозрачности для пошива брюк не разрешается.

Как хранить высокие сапоги? — Создание гармоничного образа — LiveJournal

Не стала ничего придумывать. Всё уже придумали до меня. Источник Fashion-baba Перенимайте опыт! 🙂

Хит сезона
Вот уже несколько лет высокие сапоги с мягким голенищем прочно занимают первые позиции в рейтинге самых актуальных вещей осенне-зимнего гардероба. Высокие раструбы сапог делают ноги стройнее и хорошо сочетаются как с юбками/платьями, так и с узкими джинсами skinny. К тому же сапоги с высоким мягким голенищем легко подобрать под любую форму ноги: в верхней части сапог, как правило есть скрытые резинки, что позволяет «натянуть» обувь на не худенькие ножки. В связи с такой популярностью мягких сапог возник и вопрос об их правильном хранении. Ведь для такой «нежной» обуви не подходит вариант: «просто поставить в коридоре».

Халатное отношение к сапогам немедленно приведет к заломам и помятостям на голенищах. А если через вашу прихожую еще проходит и череда родственников, вероятность того, что кто-нибудь нечаянно наступит на заломившийся раструб сапога – огромна. Предлагаю несколько способов хранения высоких сапог, которые избавят вас от скандалов с «домашними» и лишних трат на новую пару обуви.


Фото: pekingmall.com


Способ 1: Дедовский

Если вы не носите сапоги каждый день, их можно прятать в коробку соответствующей длинны после каждого выхода на улицу. Можно до верху напичкать сапоги «шариками» из мятых газет и таким образом придать падающим голенищам вертикальное положение. Правда, такой метод подойдет только тем, кого не смущает сбор «макулатуры» по всей прихожей. И, наконец, можно оставить картонные вставки в голенища с которыми и продавалась пара, вынимая и вновь засовывая картонки каждый раз. Способ простой, но подходит только в самом начале ношения сапог. С течением времени раструбы из мягкой кожи, замши или велюра принимают формы ноги и растягиваются, поэтому картонка может попросту «утонуть» в ваших сапогах.

Способ 2: Висячие сады

Если «напольного» пространства в коридоре мало или оно уже занято обувью других членов семьи, рекомендую подвесить свою любимую пару. В магазинах продают специальные «висячие» приспособления для обуви. Одно из них: пластмассовый наполнитель в раструб (немного напоминающий ногу манекена) с металлическим крючком, который цепляют на перекладину в шкафу.

Для подвешивания высоких сапог подойдут и вешалки для брюк с деревянными перекладинами. А чтобы на мягкой поверхности сапога не осталось следов и вмятин, подложите под деревянные перекладины кусочек ткани или тонкого поролона.

Фото: storytellersha.com

В хозяйственных магазинах можно прикупить разные вешалки и использовать их для хранения сапог. Главное, на что стоит обратить внимание – это насколько плотно зажим вешалки фиксирует голенища сапог. Если зажим слишком слабый – обувь будет падать.

Фото: comfy-home.livejournal.com

Соорудить подвесную систему для любимых сапог можно и самостоятельно. Для этого понадобятся зажимы для бумаги среднего размера, металлические крючки (продаются в любом магазине хоз.товаров) и мягкий металлический шнур или достаточно крепкий канат. Голенища сапог вставляются в зажимы для бумаги, зажимы крепятся к металлическому крючку и вся эта конструкция подвешивается на канат. Довольно-таки оригинально и …просто.


Фото:menbook.net

Способ 3: По стойке смирно!

Этот вариант хранения высоких сапог похож на «дедовский» – (обувь также стоит на полу), но устройства для придания раструбам вертикального положения – современные. В дорогих обувных магазинах сапоги с мягким голенищем хранят со специальными «распорками». При покупке такой пары обуви «держатели» сапог вам достаются в подарок, что не может не радовать. Распорки сделаны таким образом, что их можно подогнать под любую ширину сапога, и когда обувь разнашивается – «держатель» сапог можно подкрутить до нужной ширины.

Благодаря тому, что распорки выполнены из пластика или дерева – сапог пребывает в прямом положении и не заваливается набок, как происходит в случае с картонкой.

Еще одно новшество, изобретенное обувщиками: надувной наполнитель для обуви. Формодержатель напоминает собой кусок надувной куклы и выглядит довольно-таки странно. Зато служит отличной заменой «газетным шарикам». По мере растягивания голенищ, наполнитель можно «поддувать», как воздушный шарик. Таким образом он становится больше в объеме и продолжает держать форму сапог.

Альтернативой картонной вставке можно считать «распорку» из пластика. Она долговечнее, ее не так легко согнуть и помять, как картонный наполнитель, и более тяжелая, за счет чего сапоги становятся устойчивее. Единственный минус – пластик, как и картон нельзя подогнать под растянувшиеся голенища сапог. Поэтому такой «держатель» хорошо использовать для сапог-чулков из стрейчевой ткани, которые деформируются со временем незначительно.


Фото: www.theclearboxrussia.com

Как достать предмет из узкого пространства или щели.

3 марта 2017

Елена Остинова

Womans-way Уникальное самодельное устройство, поможет нам достать предмет из труднодоступного места без особых усилий.

Знакомая до боли ситуация. Строчим необходимый документ, или находим нужную бумажку в завалах деловой документации и тут бац… Сквозняк, или еще какое-то неловкое движение и ценный документ оказывается там, где вы меньше всего хотели бы его видеть в данный момент.

А именно:

  • В узкой щели между столом и стеной, или между столами плотно заваленными документацией и заставленными оргтехникой.
  • Или какая-то важная деталь гардероба, колечко, сережка улетает в такое-же труднодоступное место…
  • В мужских делах это может быть ценный болтик, гаечка или другая ценная мелкая деталь…
  • Небольшой кухонный прибор может оказаться за плитой, холодильником или шкафом

Способов извлечь предмет, попавших в такую западню множество.

Конечно такая задача в домашних условиях может быть решена с помощью бытовой техники. 

Например, усосать его пылесосом. 

Но тоже не всегда есть возможность добраться до места дислокации (не дотягивается шланг или шнур). Просто пылесос может «травмировать» (помять документ или нежный предмет). 

Да и вытаскивать его из пыльного мешка пылесоса — удовольствие сомнительное. Уже не говоря о передвижении мебели и перемещении других неудобных и тяжеловесных вещей.

Мы же предлагаем способ, полученный экспериментальным путем. Опробованный и проверенный на многократных попаданиях в подобные неприятные ситуации. Совет особенно актуален для многочисленных обитателей густонаселенных офисных центров.

Для решения поставленной задачи нам понадобится: 

  • длинный гибкий предмет — линейка, любая плоская пластиковая деталь (например, крышка от пластикового канала для проводов)
  • и скотч (куда же мы без него) — лучше если под рукой окажется двусторонний скотч.

Отрезаем небольшой кусок скотча и приклеиваем к одному концу нашей линейки, так чтобы поверхность на конце нашей линейки оказалась липкой.

Дальше дело техники и ловкости рук.

Аккуратно опускаем липкий конец нашей импровизированной удочки в труднодоступную узкую щель и вылавливаем все что там завалилось.

Иногда для достижения цели приходится несколько раз «поменять наживку» (переклеить заново скотч). Просто он от нескольких попыток теряет свою липкость. Но на каком-то этапе цель будет достигнута.

Конечно надо понимать, что объёмный и тяжелый предмет таким методом не достанешь, но для легких вещей этот вариант вполне подходит.

Плюсы данного способа очевидны — он прост и доступен каждому.

Попробуйте и убедитесь сами.

Если вы знаете более эффективные способы, напишите нам о них в комментариях.

Рейтинг статьи / 0

Поставь свою оценку !

комментарии

Коленный сустав — суставы — движения — травмы

Коленный сустав — синовиальный сустав шарнирного типа, который в основном обеспечивает сгибание и разгибание (а также небольшую степень вращения в медиальном и боковом направлении). Он образован сочленениями между надколенником, бедренной и большеберцовой костью.

В этой статье мы рассмотрим анатомию коленного сустава — его суставные поверхности, связки и сосудисто-нервное кровоснабжение.

Рис. 1. Бедренная кость, большеберцовая кость и надколенник коленного сустава.[/подпись]

Поверхности сочленения

Коленный сустав состоит из двух суставов — бедренно-большеберцовой и надколенниковой. Поверхности суставов выстланы гиалиновым хрящом и заключены в единую полость сустава.

  • Бедренно-большеберцовая — медиальный и латеральный мыщелки бедренной кости сочленяются с мыщелками большеберцовой кости. Это несущий компонент коленного сустава.
  • Пателлофеморальный — передняя часть дистального отдела бедренной кости сочленяется с надколенником.Он позволяет вставлять сухожилие четырехглавой мышцы бедра (разгибатель колена) непосредственно над коленом, повышая эффективность мышцы.

Поскольку надколенник сформирован и находится внутри сухожилия q uadriceps femoris , он обеспечивает точку опоры для увеличения силы разгибателя колена и служит стабилизирующей структурой, уменьшающей силы трения, воздействующие на мыщелки бедренной кости.

Рис. 2. Более подробный вид костных поверхностей.Показана нижняя поверхность бедра и верхняя поверхность большеберцовой кости. [/ Caption]

Нейроваскулярное снабжение

Кровоснабжение коленного сустава осуществляется через коленных анастомозов вокруг колена, которые кровоснабжаются коленчатыми ветвями бедренной и подколенной артерий.

Подача нервов, согласно закону Хилтона, обеспечивается нервами, которые питают мышцы, пересекающие сустав. Это бедренного, большеберцового и общего малоберцового нервов .


Мениски

Медиальный и латеральный мениски — это фиброзно-хрящевые структуры коленного сустава, которые выполняют две функции:

  • К углубляют на суставную поверхность большеберцовой кости, тем самым повышая стабильность сустава.
  • Действует как амортизатор за счет увеличения площади поверхности для дальнейшего рассеивания сил.

Они имеют С-образную форму и прикреплены с обоих концов к межмыщелковой области большеберцовой кости.

Помимо межмыщелкового прикрепления, медиальный мениск фиксируется на большеберцовой коллатеральной связке и суставной капсуле. Повреждение коллатеральной связки большеберцовой кости обычно приводит к разрыву медиального мениска.

Боковой мениск меньше по размеру и не имеет дополнительных приспособлений, что делает его довольно мобильным.

Рис. 3 — Задний вид коленного сустава с удаленной суставной капсулой. Обратите внимание на тесную связь большеберцовой коллатеральной связки и медиального мениска [/ caption] Рис. 4. Мениски коленного сустава.Верхняя поверхность большеберцовой кости [/ caption]

Бурсы

Бурса — это мешок, заполненный синовиальной жидкостью, который находится между движущимися структурами в суставе с целью уменьшения износа этих структур. В коленном суставе четыре сумки:

  • Supra бурса надколенника — расширение синовиальной полости колена, расположенное между четырехглавой мышцей бедра и бедренной костью.
  • Pre бурса надколенника — находится между верхушкой надколенника и кожей.
  • Инфра Бурса надколенника — разделена на глубокую и поверхностную. Глубокая сумка находится между большеберцовой костью и связкой надколенника. Поверхность лежит между связкой надколенника и кожей.
  • Semimembranosus bursa — расположена кзади в коленном суставе, между полуперепончатой ​​мышцей и медиальной головкой икроножной мышцы.
Рис. 5. Сагиттальный вид коленного сустава, показывающий большую сумку.[/подпись]

Связки

Основные связки коленного сустава:

  • Связка надколенника — продолжение сухожилия четырехглавой мышцы бедра дистальнее надколенника. Крепится к бугристости большеберцовой кости.
  • Коллатеральные связки — две ленточные связки. Они действуют, чтобы стабилизировать шарнирное движение колена, предотвращая чрезмерное медиальное или боковое движение.
    • Большеберцовая (медиальная) коллатеральная связка — широкая и плоская связка, находится на медиальной стороне сустава.Проксимально он прикрепляется к медиальному надмыщелку бедренной кости, дистально — к медиальному мыщелку большеберцовой кости.
    • Малоберцовая (латеральная) коллатеральная связка — более тонкая и округлая, чем большеберцовая коллатеральная, прикрепляется проксимально к латеральному надмыщелку бедренной кости, дистально прикрепляется к углублению на боковой поверхности головки малоберцовой кости.
  • Крестообразные связки — эти две связки соединяют бедренную и большеберцовую кости. При этом они пересекаются друг с другом, отсюда и термин «крестообразный» (на латыни означает «крест»).
    • Передняя крестообразная связка прикрепляется к передней межмыщелковой области большеберцовой кости, где она сливается с медиальным мениском.Он поднимается вверх и прикрепляется к бедренной кости в межмыщелковой ямке. Это предотвращает передний вывих большеберцовой кости на бедренную кость.
    • Задняя крестообразная связка прикрепляется к задней межмыщелковой области большеберцовой кости и поднимается кпереди, чтобы прикрепиться к переднемедиальному мыщелку бедренной кости. Это предотвращает задний вывих большеберцовой кости на бедренную кость.
Рис. 6. Вид спереди коленного сустава, показывающий некоторые из основных связок.Связка надколенника расположена на передней поверхности коленного сустава и не видна на этой диаграмме. [/ Caption]

Обращения

Коленный сустав допускает четыре основных движения:

  • Расширение : образуется четырехглавой мышцей бедра, которая входит в бугристость большеберцовой кости.
  • Сгибание : производятся подколенными сухожилиями, тонкой мышцей, портняжником и подколенной мышцей.
  • Боковое вращение : Производится двуглавой мышцей бедра.
  • Медиальное вращение : Производится пятью мышцами; semimembranosus, semitendinosus, gracilis, sartorius и popliteus.

NB: Боковое и медиальное вращение может происходить только тогда, когда колено согнуто (если колено не согнуто, медиальное / латеральное вращение происходит в тазобедренном суставе).

[старт-клиническая]

Клиническая значимость: травма коленного сустава

Коллатеральные связки

Травма коллатеральных связок — наиболее частая патология коленного сустава.Это вызвано силой, прикладываемой к стороне колена, когда ступня стоит на земле.

Повреждение коллатеральных связок можно оценить, попросив пациента повернуть ногу на медиально и повернуть ногу в латеральном направлении. Боль при вращении медиально указывает на повреждение медиальной связки, боль при вращении в сторону указывает на повреждение боковой связки.

Если повреждена медиальная коллатеральная связка, более чем вероятно, что медиальный мениск разорван из-за их прикрепления.

Крестообразные связки

Передняя крестообразная связка (ПКС) может быть разорвана гиперэкстензией коленного сустава или приложением большой силы к тыльной стороне колена с частично согнутым суставом. Чтобы проверить это, вы можете выполнить тест с передним выдвижным ящиком, при котором вы пытаетесь потянуть большеберцовую кость вперед, если она двигается, связка была разорвана.

Наиболее распространенным механизмом повреждения задней крестообразной связки (ЗКС) является «травма приборной панели».Это происходит, когда колено согнуто , и большая сила прилагается к голени, толкая большеберцовую кость кзади. Это часто наблюдается в автомобильных авариях, когда колено ударяется о приборную панель. Задняя крестообразная связка также может быть разорвана при перерастяжении коленного сустава или при повреждении верхней части бугристости большеберцовой кости.

Чтобы проверить повреждение PCL, выполните тест заднего натяжения. Здесь врач удерживает колено в согнутом положении и толкает большеберцовую кость кзади.Если есть движение, связка разорвана.

Бурсит

Трение между кожей и надколенником вызывает воспаление препателлярной сумки, вызывая припухлость на передней стороне колена. Это называется колено горничной .

Точно так же трение между кожей и голенью может вызвать воспаление надколеночной сумки, что приводит к так называемому колену священнослужителя (классически вызывается священнослужителями, стоящими на коленях на твердых поверхностях во время молитвы).

Несчастная триада (разорванное колено)

Поскольку медиальная коллатеральная связка прикреплена к медиальному мениску, повреждение любой из них может повлиять на функции обеих структур. Боковое воздействие на вытянутое колено, такое как снаряжение для регби, может привести к разрыву медиальной коллатеральной связки и повреждению медиального мениска. ACL также затронут, что завершает «несчастную триаду».

[окончание клинической]

Желе Wharton из пуповины для лечения остеоартрита коленного сустава: протокол нерандомизированного открытого многоцентрового исследования | Журнал ортопедической хирургии и исследований

Этот протокол исследования представлен в соответствии с критериями Стандартных пунктов протокола — Рекомендаций по интервенционным испытаниям (SPIRIT) [31, 32].Полный контрольный список SPIRIT можно найти в разделе «Дополнительные данные».

Дизайн исследования

Двенадцать пациентов с ОА II / III степени, которые соответствуют критериям включения и исключения, будут набраны для этого нерандомизированного открытого многоцентрового проспективного исследования. Исследование будет проводиться в двух центрах в США, и пациенты будут находиться под наблюдением в течение 1 года с ожидаемой продолжительностью 15 месяцев (рис. 1 и 2). На рисунке 2 изображен график набора, вмешательства и оценки в соответствии с руководящими принципами SPIRIT.

Рис. 1 Рис. 2

Стандартные элементы протокола: блок-схема рекомендаций для интервенционных испытаний (SPIRIT)

Критерии включения

Пациенты в возрасте 18 лет и старше с индексом массы тела (ИМТ) <40 кг / m 2 и диагноз ОА от легкой до умеренной (степень II / III) только одного колена по шкале KL. Пациенты также должны соответствовать следующим критериям:

  1. 1.

    Оценка боли 4 или более по NPRS

  2. 2.

    Готовы и способны дать письменное информированное согласие на участие

  3. 3.

    Готовы и способны выполнять требования, процедуры и посещения, связанные с исследованием

  4. 4.

    Пациенты женского пола должны быть абстинентными, стерилизованными хирургическим путем или в постменопаузе

  5. 5.

    Женщины в пременопаузе с отрицательным тестом на беременность, которые не ожидают беременности и будут активно практиковать принятый метод контрацепции в течение всего периода исследования

  6. 6.

    Мужчины с партнерами-женщинами в пременопаузе будут принимать меры контрацепции на время исследования

Критерии исключения

Пациенты, которые принимали любые обезболивающие, включая нестероидные противовоспалительные препараты (кроме парацетамола) в течение 15 дней после даты инъекции в исследование, или которые регулярно принимают антикоагулянты, имеют анамнез злоупотребления психоактивными веществами и / или не соглашаются не принимать какие-либо препараты, изменяющие симптомы коленного сустава, в ходе исследования без надлежащего сообщения ИП, и исследовательская группа не будет иметь права на участие.Пациенты также не должны соответствовать следующим критериям:

  1. 1.

    Признаки патологической слабости или нестабильности колена при физикальном осмотре

  2. 2.

    История внутрисуставных инъекций любого препарата, включая кортикостероиды или вискозиметрических добавок в указательное колено, в течение последних 3 месяцев

  3. 3.

    Операция на коленном суставе указательного колена за последние 6 месяцев

  4. 4.

    Травма указательного колена за последние 3 месяца

  5. 5.

    Плановая плановая операция в ходе исследования

  6. 6.

    История трансплантации органов или гематологических органов, ревматоидный артрит или другие аутоиммунные заболевания

  7. 7.

    Иммуносупрессивные препараты / лечение

  8. 8.

    Диагностика небазальноклеточного рака за последние 5 лет

  9. 9.

    Инфекция колена или использование антибиотиков для лечения инфекции колена в течение последних 3 месяцев

  10. 10.

    Участие в другом клиническом исследовании или лечении любым исследуемым продуктом в течение последних 30 дней до включения

  11. 11.

    Женщины-пациенты, кормящие грудью, беременные или желающие забеременеть в ходе исследования

  12. 12.

    Противопоказания к простой рентгенографии или МРТ

  13. 13.

    Серьезные неврологические, психологические или психические расстройства

  14. 14.

    Другие медицинские условия, определенные главным исследователем учреждения как мешающие проведению исследования

  15. 15.

    Требование о возмещении вреда или потери трудоспособности в рамках текущего судебного процесса или находящегося на рассмотрении или утвержденного иска о компенсации работникам

Участники будут иметь возможность добровольно выйти из исследования в любое время без каких-либо санкций или влияния на их доступ к другим видам лечения.Участие пациента в исследовании может быть прекращено, если дальнейшее участие не отвечает интересам субъекта, исходя из стандартной медицинской практики ИП. Любой участник с любыми нежелательными явлениями (НЯ), независимо от того, связано ли это с лечением, может добровольно выйти из исследования.

Вмешательство в исследование

После того, как пациенты будут определены как имеющие право на участие в исследовании во время визита 1 (предварительный / исходный), они получат внутрисуставную инъекцию WJ, производного от UC (GeneXSTEM TM ), через сайт PI во время визита 2.1 (процедура).

Очки оценки

Оценки на период исследования начнутся при посещении 1 (предварительное / исходное), которое включает в себя тщательный анализ критериев включения / исключения пациента и надлежащее оформление формы информированного согласия до участия. Как только эти шаги будут выполнены, демографическая информация участника, история болезни и базовые формы отчетов о случаях (CRF), такие как NPRS, KOOS, краткая форма опроса из 36 пунктов (SF-36) и цифровая оценка единой оценки (SANE), будут собраны.Будет получена базовая обычная рентгенография (стоячее AP, сгибание PA (метод Розенберга), боковой вид и вид продавца) для оценки OA с использованием шкалы KL. Участники также пройдут Т2-взвешенную МРТ и получат оценку магнитно-резонансного наблюдения за восстановительной тканью хряща (MOCART). Кроме того, будет проведен полный метаболический профиль, функциональные тесты печени, общий анализ крови, маркеры воспаления (С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов), субпопуляции лимфоцитов T, B и NK, а также уровни сывороточных IgG, IgA, IgM и IgE. быть собранным.При посещении 2.2, сразу после процедуры инъекции и при посещении 3 (24-часовое наблюдение) и 4 (48-часовое наблюдение) будут собираться NPRS. Во время визитов 5 (последующее наблюдение через 1 неделю) и 6 (наблюдение через 6 недель) будут собраны CRF (NPRS, KOOS, 7-балльная шкала Лайкерта и SANE). Участники также пройдут ПЭ и получат полный метаболический профиль, тесты функции печени, общий анализ крови, маркеры воспаления (С-реактивный белок, скорость оседания эритроцитов), субпопуляции лимфоцитов T, B и NK, а также сывороточные IgG, IgA, Определены уровни IgM и IgE.Во время визитов 7 (последующее наблюдение через 3 месяца) и 8 (наблюдение через 6 месяцев) участники пройдут тот же процесс, а также получат простые рентгенограммы (стоя передняя прямая, передняя полость сгибания (метод Розенберга), вид сбоку и коммерческий вид). взятый. Во время последнего визита участников, визита 9 (последующее наблюдение через 1 год), будет выполнен тот же процесс, что и во время визитов 7 и 8, с дополнительной Т2-взвешенной МРТ для оценки MOCART. У участников будет возможность сообщать о любых НЯ при каждом посещении или в любое время во время исследования.

Конечные точки

Первичная конечная точка
  1. 1.

    Для определения безопасности внутрисуставного препарата WJ, производного от ЯК (GeneXSTEM TM ).

Вторичные конечные точки
  1. 1.

    Для оценки изменений показателей исходов, сообщаемых пациентами, NPRS и KOOS, от исходного уровня до различных временных точек наблюдения.

  2. 2.

    Для оценки образования хряща с помощью MOCART через 1 год и сравнения с исходным уровнем.

  3. 3.

    Для оценки удовлетворенности пациентов с использованием SF-36, 7-балльной шкалы Лайкерта и единой цифровой оценки (SANE).

Размер выборки и статистический анализ

Описательная статистика будет вычисляться для всех переменных исследования. Непрерывные переменные будут описаны с помощью мер центральной тенденции (среднее, медиана) и дисперсии (диапазон, стандартное отклонение). Категориальные переменные будут представлены в виде частот и процентов. Сравнения между категориальными переменными будут сравниваться с тестом хи-квадрат; непрерывные переменные будут сравниваться с тестом Стьюдента t или непараметрическими эквивалентами.Парные непрерывные данные будут оцениваться с помощью парного теста t или знакового рангового теста Вилкоксона, в зависимости от распределения. Парные категориальные данные будут оцениваться с помощью теста Макнемара. Для лонгитюдных данных будет использоваться анализ повторных измерений на смешанной модели для изучения взаимосвязи между субъектными факторами и внутренним субъектным фактором времени (исходный уровень, посещение 1, посещение 2 и т. Д.), А также их взаимодействия в отношении результата. интересующие переменные. Будут проведены апостериорные тесты с поправками на множественные сравнения, чтобы определить, в чем заключается значимость. P Значения <0,05 будут считаться статически значимыми.

Сбор и обработка данных

PI будет вести все исходные документы. Данные будут продублированы на бумажных ИФД исследования, а ИП сохранит исходные данные, чтобы они были доступны спонсору и наблюдателям за исследованием. Печатные копии CRF и носителей будут храниться в безопасном месте и храниться PI в течение 7 лет. CRF будут доступны для первоначальной проверки на предмет пропущенных данных, несоответствий данных, неразборчивых данных и отклонений со стороны наблюдателей за исследованием.

PI будет нести ответственность за предоставление следующих данных и отчетов:

  1. а.

    AE: на постоянной основе. Об этом будет сообщено в соответствующем разделе CRF.

  2. б.

    Тяжелые НЯ: сообщите в течение 24 часов с момента получения информации о событии спонсору и сообщите в IRB в течение 5 дней в соответствии с их правилами.

  3. c.

    Отклонения, исключения, нарушения протокола: сообщить спонсору в течение 5 дней и сообщить IRB в соответствии с их правилами.

  4. d.

    Отчет о ходе выполнения протокола: предоставьте копию спонсору и IRB в соответствии с правилами.

  5. е.

    Отчет о завершении исследования: предоставьте копию спонсору и IRB в соответствии с правилами.

Контроль и обеспечение качества

Документы и данные будут создаваться и храниться для обеспечения контроля и защиты конфиденциальности пациента. Протокол, CRF и медицинские записи будут доступны для доступа спонсору, наблюдателям за исследованием и представителям регулирующих органов.Будут предприняты все усилия, чтобы сохранить конфиденциальность и конфиденциальность пациента.

Лечение стволовыми клетками коленей

Боль в колене в какой-то момент своей жизни поражает многих активных людей. Со временем травмы, износ и болезнь могут привести к разрушению хряща в коленном суставе, что приведет к ограничению движений и дискомфорту.

С помощью лечения можно преодолеть боль в коленях и вернуться к занятиям, которые вам нравятся. Чтобы наилучшим образом обслуживать таких пациентов, как вы, мы предлагаем инновационные методы лечения стволовыми клетками пациентов с проблемами коленного сустава в Хьюстоне, Сайпрессе и Бомонте.

Как лечение стволовыми клетками снимает боль в коленях?

Стволовые клетки присутствуют в каждом из нас и действуют как система восстановления организма. Однако с возрастом иногда оптимальное количество стволовых клеток не доставляется в поврежденную область. Цель терапии стволовыми клетками — усилить естественную систему восстановления организма пациента.

В организме взрослого человека стволовые клетки поддерживают здоровье тканей и заменяют поврежденные и умирающие клетки. Стволовые клетки действуют как шаблон, который может превращаться в различные клетки, которые могут вам понадобиться.Они могут превращаться в хрящи, кости, жир и другие соединительные ткани.

В ваших коленях есть связки и хрящи, в которые меньше крови, чем в другие части тела. Поскольку стволовые клетки проходят через кровь, колени обычно не получают всех преимуществ стволовых клеток, которые вырабатывает ваше тело. Старость также может повлиять на количество стволовых клеток, которые достигают ваших колен. Отсутствие стволовых клеток затрудняет заживление колен.

Лечение стволовыми клетками включает добавление дополнительных стволовых клеток к месту травмы колена, чтобы помочь поврежденному хрящу или кости естественным образом зажить.Новые стволовые клетки начинают работать на:

  • Ремонт хряща
  • Восстановить частично разорванные сухожилия
  • Снимает боль и воспаление
  • Снижение скорости гибели клеток
  • Уменьшение рубцовой ткани

Эта терапия позволяет вашему телу восстанавливаться без дополнительных инвазивных процедур. Во многих случаях ваше тело может быть лучшим хирургом — ему просто нужна небольшая помощь в виде инъекций стволовых клеток.

Важно отметить, что лечение стволовыми клетками отличается от инъекции обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP), которая использует факторы роста в крови для ускорения процесса заживления. PRP и стволовые клетки можно использовать по отдельности или вместе для лечения боли в коленях.

Какие заболевания коленного сустава можно лечить с помощью инъекций стволовых клеток?

Инъекции стволовых клеток снимают любую проблему с коленом, которая повреждает хрящи, кости или связки. Они помогают вашим коленям естественным образом восстанавливать себя и поддерживать здоровье тканей.Большое количество состояний, вызывающих боль в коленях, связано с поврежденной тканью, которая нуждается в заживлении.

Лечение стволовыми клетками помогает справиться с рядом травм и заболеваний, поражающих колени. Наши пациенты обращаются к нам с множеством общих заболеваний, в том числе:

Лечение стволовыми клетками может не излечить все травмы коленного сустава. В некоторых ситуациях может потребоваться дополнительное лечение или операция. Это определяется в индивидуальном порядке. Ваш врач оценит вашу травму, рассмотрит ожидания и реальные результаты доступных вариантов лечения и определит наилучший план действий.

Как работает процесс лечения стволовыми клетками?

Если вы решите пройти курс лечения стволовыми клетками от боли в колене, вы можете быть уверены, что этот процесс будет довольно простым по сравнению с другими методами лечения хронических проблем с коленом, такими как замена коленного сустава.

Чтобы подготовиться к лечению стволовыми клетками, вам необходимо прекратить прием противовоспалительных препаратов (НПВП) как минимум за две недели до дня процедуры. Когда вы записываетесь на прием к докторуГомбера, ты получишь более конкретные инструкции.

Есть два разных способа получения стволовых клеток для инъекций в колено. Во-первых, ваш врач может использовать стволовые клетки из донорской пуповинной крови. В этом случае процедура может начаться сразу. Кроме того, ваш врач может получить взрослые стволовые клетки из вашего собственного костного мозга.

Если необходимо получить стволовые клетки из костного мозга, врач обезболит ваше бедро и введет специальную иглу в часть бедренной кости, называемую гребнем подвздошной кости.Затем, после извлечения небольшого количества костного мозга из бедренной кости, ваш врач отправит образец в лабораторию, где он будет вращаться в течение 10-15 минут, пока не будет получен концентрированный образец.

Наконец, ваш врач онемеет пораженное колено и использует подробные изображения в качестве руководства для размещения стволовых клеток именно там, где они необходимы, для облегчения заживления.

Весь процесс инъекции стволовых клеток обычно занимает менее одного часа, поэтому вы сможете вернуться домой в Бимонт или Сайпресс от доктора.Офис Гомбера в Хьюстоне в тот же день.

Как вы готовитесь к процедуре стволовых клеток?

Многие из необходимых приготовлений перед инъекциями стволовых клеток зависят от вашего состояния. Прекратите принимать нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) как минимум за две недели до приема. Не забудьте рассказать доктору Гомбере обо всех лекарствах, которые вы принимаете, и о своей истории болезни. Он может посоветовать вам принимать определенные виды добавок, чтобы стимулировать рост стволовых клеток.

Чего следует ожидать при восстановлении после инъекций стволовых клеток?

Как правило, вы можете вернуться к своей обычной деятельности на следующий день после лечения стволовыми клетками для колен. Однако во время восстановления вам нужно будет принять несколько мер предосторожности:

  • Вам нужно будет расслабить свое тело, избегая физических упражнений и всех нагрузок в течение двух недель после лечения.
  • Вам нужно будет продолжать избегать НПВП во время процесса выздоровления, поскольку эти лекарства могут мешать процессу заживления, который ваши новые стволовые клетки должны стимулировать.

Как стволовые клетки, полученные из костного мозга или пуповинной крови, используются для лечения боли в коленях?

Процедура с использованием стволовых клеток костного мозга

Процедура начинается с того, что врач извлекает стволовые клетки из вашего костного мозга. Костный мозг обычно аспирируют из области бедра. Ваш врач сначала очистит и обезболит область бедра. Затем игла вводится в область тазовой кости, известную как гребень подвздошной кости.Затем костный мозг отсасывают с помощью специального шприца, и полученный образец отправляется в лабораторию. В лаборатории аспират центрифугируется в машине в течение 10–15 минут и отделяется концентрированный образец стволовых клеток.

Затем ваш врач очищает и обезболивает пораженный участок, подлежащий лечению, а затем под контролем специальных рентгеновских лучей вводит стволовые клетки в пораженный участок. Вся процедура обычно занимает менее одного часа, и вы можете вернуться домой в тот же день, когда была проведена процедура.

Процедура с использованием стволовых клеток, полученных из пуповинной крови:

Эту же процедуру можно выполнить с использованием предварительно расфасованной, готовой к использованию пуповинной крови. Доноры проходят тщательный отбор на соответствие самым высоким отраслевым стандартам. Для создания клеточной суспензии мезенхимных клеток используются самые современные научные технологии. Эти клетки могут дифференцироваться в разные типы клеток, такие как кости, хрящи и мышцы. Продукт замораживают для сохранения целостности клеток.Не используются синтетические или химические консерванты. Научно доказано, что UCB имеет концентрацию мезенхимальных клеток и других клеточных популяций, необходимых для стимуляции регенеративного процесса.

Каковы риски и осложнения терапии стволовыми клетками?

Терапия стволовыми клетками обычно считается безопасной процедурой с минимальными осложнениями, однако, как и при любой другой медицинской процедуре, могут возникнуть осложнения.

Некоторые факторы риска, связанные с терапией стволовыми клетками, включают инфекцию, поскольку стволовые клетки могут быть заражены бактериями, вирусами или другими патогенами, которые могут вызвать заболевание в процессе приготовления.

Процедура удаления или инъекции клеток также сопряжена с риском инфицирования поврежденной ткани, в которую они вводятся. В редких случаях может возникнуть иммунная реакция от введенных стволовых клеток.

Вашим коленным суставам нужны неповрежденные кости, связки и хрящи, чтобы вы могли двигаться. Когда эти части начинают изнашиваться или получают травмы, вы испытываете боль и уменьшаете подвижность. Первоначальными решениями этой проблемы были хирургическое вмешательство и замена коленного сустава.Однако интенсивная хирургия удерживает спортсменов вне поля. Время восстановления после традиционных процедур также не позволяет спортсменам заниматься любимым делом.

Развитие современной медицины помогло врачам разработать метод лечения стволовыми клетками, который позволяет избежать открытой хирургической операции. Доктор Гомбера предлагает эти инновационные инъекции пациентам в Хьюстоне, Сайпрессе и Бомонте.

Как доктор Гомбера использует инъекции стволовых клеток при боли в коленях?

Перед тем, как начать терапию стволовыми клетками, вы проконсультируетесь с доктором.Гомбера. Вы вместе рассмотрите свои варианты и определите лучший план действий. Если вы решите попробовать лечение стволовыми клетками, вам нужно будет записаться на процедуру. Некоторым пациентам достаточно одного посещения за все время лечения, в то время как другим может потребоваться несколько.

После того, как вы выберете встречу, вы можете следовать инструкциям доктора Гомбера по подготовке до вашего визита. Лечение стволовыми клетками состоит из двух этапов — получения стволовых клеток и их введения. Вы и докторГомбера сначала должна определиться с источником ваших стволовых клеток:

.
  • Ваш костный мозг: Вы можете найти главного кандидата для инъекции стволовых клеток в ваши кости. Стволовые клетки, поступающие из вашего тела, имеют меньший риск плохой реакции, чем клетки из другого источника. В большинстве случаев доктор Гомбера берет стволовые клетки из бедра в кости, известной как гребень подвздошной кости. Он обезболит пораженную область и извлечет костный мозг с помощью шприца. Всего за 10-15 минут в лаборатории наши специалисты отделяют стволовые клетки от костного мозга.
  • Пуповинная кровь (UCB): Хотя UCB-клетки имеют более высокий шанс отторжения, чем стволовые клетки в костном мозге, они все же работают как жизнеспособное решение. Все UCB, используемые для медицинских процедур, поступают из тщательно проверенных источников. Без консервантов. Вместо этого поставщики медицинских услуг замораживают UCB, чтобы клетки оставались нетронутыми. Когда вы не можете извлечь стволовые клетки, вам помогут клетки UCB.

Как только доктор Гомбера получит подготовленные стволовые клетки, он введет их вам в колено.Сначала он очищает и обезболивает место укола. Затем он использует рентгеновские лучи, чтобы найти точное место, где нужны стволовые клетки. Весь процесс занимает до нескольких часов, и вы можете отправиться домой сразу после процедуры.

Вызывает ли лечение стволовыми клетками какие-либо осложнения?

Исследования показывают, что лечение стволовыми клетками безопасно и имеет минимальные осложнения. Тем не менее, у вас все еще есть некоторые риски, которые следует учитывать, когда вы решите получать инъекции стволовых клеток от боли в коленях.Например, если стволовые клетки, введенные в ваше колено, содержат патогены, такие как бактерии или вирусы, инфекция распространится на ваше колено.

В редких случаях у пациента возникает иммунная реакция на новые клетки. Все эти проблемы имеют низкий риск возникновения, и доктор Гомбера будет следить за вами на предмет возможных симптомов после процедуры. Свяжитесь с доктором Гомбера, если возникнет несрочная проблема, связанная с терапией стволовыми клетками.

Наиболее частые побочные эффекты терапии стволовыми клетками незначительны.Вы можете почувствовать небольшую боль в месте инъекции, что может случиться при любой инъекции. Поскольку доктор Гомбера вводит стволовые клетки прямо в колено, вы можете почувствовать припухлость и жесткость. Эти проблемы исчезнут, когда вы выздоровеете.

Пусть Муфаддал Гомбера, доктор медицины, снимет боль в коленях

Доктор Гомбера предлагает широкий спектр ортопедических методов лечения боли в коленях, плечах и бедрах. У него есть опыт работы с профессиональными спортсменами и людьми, не занимающимися спортом, которые хотят вернуться к занятиям любимым делом.

Пациенты из районов Хьюстон, Бомонт и Сайпресс могут посетить его офис, чтобы получить персонализированное обезболивающее, основанное на фактических данных. Вы можете использовать нашу страницу бронирования, чтобы записаться на прием онлайн, или поговорите с одним из сотрудников нашего офиса по телефону (713) 794-3457.

Аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки при боли в колене

Если вы боролись с остеоартрозом коленного сустава и не нашли облегчения с помощью лекарств, вы будете рады узнать, что есть еще одно лечение, которое, как было доказано, почти так же эффективно, как хирургическое вмешательство, — аллотрансплантат из пуповины, содержащий стебель. клетки.Неинвазивная процедура не только снимает боль, но и восстанавливает подвижность и, что самое главное, требует минимального времени простоя. В его нынешнем виде аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки, был одобрен FDA только для лечения рака крови и костного мозга. Тем не менее, аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки от боли в коленях, получает признание в медицинском сообществе и среди пациентов, ищущих альтернативу хирургическому вмешательству. В этой статье мы более подробно рассмотрим, что влечет за собой аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки, и насколько успешны пациенты, перенесшие эту процедуру. Доступно финансирование для лечения!

Что такое аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки?

Прежде чем подробно описывать, как аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки, помогает устранить боль в коленях, давайте лучше поймем, что они собой представляют и их роль в организме человека. С точки зрения непрофессионала, аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки, считается «строительным блоком» человеческого тела, в первую очередь из-за их роли в регенерации тканей и органов в организме.Стволовые клетки находятся в жировой ткани, крови и костном мозге и обычно используются для восстановления поврежденных суставов, вызванных спортивными травмами или артритом. Конечно, это только начало. Процесс использования собственных клеток тела для самовосстановления и самовосстановления все еще находится в зачаточном состоянии. Тем не менее, потребуются дополнительные исследования, прежде чем мы сможем полностью понять, что возможно с помощью аллотрансплантата из пуповины, содержащего стволовые клетки.

Почему аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки, предпочтительнее хирургического вмешательства?

Поскольку аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки, является минимально инвазивной процедурой, он не представляет такого же уровня рисков, обычно связанных с хирургическим вмешательством, что делает его очень привлекательным как для врачей, так и для пациентов.Чтобы помочь понять это в контексте, всегда существует вероятность того, что у пациента может быть неблагоприятная реакция на анестезию, не говоря уже о сгустках крови и инфекциях. Что касается хирургии колена с использованием протеза, всегда существует вероятность того, что устройство может быть отторгнуто организмом после операции.

Даже если все пойдет по плану, пациентам все равно придется пройти долгое время заживления, прежде чем они смогут вернуться к своей обычной деятельности. Так в чем же самое большое отличие традиционной хирургии колена и аллотрансплантата от пуповины, содержащей стволовые клетки? По сути, вместо протеза пациенту вводят собственные стволовые клетки в колено, чтобы облегчить боль, восстановить здоровые ткани и улучшить подвижность.

Есть ли риски?

По сравнению с традиционной хирургией коленного сустава риски, связанные с аллотрансплантатом из пуповины, содержащим стволовые клетки для коленного сустава, минимальны. Однако стоит отметить, что существует вероятность развития инфекции в месте инъекции, что встречается нечасто. Кроме того, процедура быстрая и относительно безболезненная. Аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки для коленных суставов, обычно выполняется амбулаторно и занимает всего несколько минут до инъекции, а весь прием занимает менее часа.Кроме того, большинство пациентов могут вернуться к своей обычной повседневной деятельности в тот же день.

Аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки, становится настолько распространенным, что такие известные знаменитости, как игрок НФЛ Джарвис Грин, сделали эту процедуру. Фактически, он считает, что аллотрансплантат из пуповины, содержащий стволовые клетки, позволил ему снова насладиться многими из его любимых занятий, таких как плавание, бег и тренировки со своими товарищами по команде НФЛ. Если вы готовы к улучшенной мобильности и лучшему качеству жизни, вам рекомендуется связаться с Swetlic Chiropractic & Physical Therapy и JAS Medical сегодня для получения бесплатной консультации по этому лечению.

Ходьба после неполной травмы спинного мозга с имплантированной нервно-мышечной системой электростимуляции и шарнирным протезированием коленного сустава: исследование с одним субъектом

  • 1.

    Национальный статистический центр травм спинного мозга, краткий обзор фактов и цифр. Бирмингем, Алабама: Университет Алабамы в Бирмингеме, 2020.

  • 2.

    Агарвал С., Кобетич Р., Нандуркар С., Марсолай Э. Функциональная электростимуляция ходьбы при параплегии: наблюдение в 2 случаях через 17 лет.J Spinal Cord Med. 2003; 26: 86–91.

    Артикул Google ученый

  • 3.

    Dutta A, Kobetic R, Triolo RJ. Передвижение после неполного повреждения спинного мозга с помощью функциональной электростимуляции под действием ЭМГ. IEEE Trans Biomed Eng. 2008; 55: 791–4.

    Артикул Google ученый

  • 4.

    Хардин Э., Кобетич Р., Мюррей Л., Корадо-Ахмед М., Пино Дж., Сакаи Дж. И др. Ходьба после неполной травмы спинного мозга с использованием имплантированной системы FES: описание случая.J Rehabil Res Dev. 2007; 44: 333–46.

    Артикул Google ученый

  • 5.

    Kobetic R, Triolo RJ, Uhlir JP, Bieri C, Wibowo M, Polando G, et al. Имплантированная функциональная система электростимуляции для подвижности при параплегии: отчет о последующем наблюдении. IEEE Trans Rehabil Eng. 1999; 7: 390–8.

    CAS Статья Google ученый

  • 6.

    Коубаа С., Ксиби И., Лебиб С., Тлили Л., Бен Салах Ф.З., Дзири С. и др.Тотальное эндопротезирование коленного сустава у пациента с травмой спинного мозга: история болезни. Ann Phys Rehabil Med. 2009; 52: 588–93.

    CAS Статья Google ученый

  • 7.

    Зиетек П., Добецки К. Тотальное эндопротезирование коленного сустава у пациента с параплегией после травмы спинного мозга. Акта Чир Ортоп Травматол Чехослов. 2015; 82: 84–8.

    CAS Google ученый

  • 8.

    Lombardo LM, Kobetic R, Pinault G, Foglyano KM, Bailey SN, Selkirk S, et al.Влияние имплантированного нейропротеза на передвижение по месту жительства при неполной травме спинного мозга. J Spinal Cord Med. 2018; 41: 165–73.

    Артикул Google ученый

  • 9.

    Smith B, Peckham PH, Keith MW, Roscoe DD. Многоканальный имплантируемый стимулятор с внешним питанием для универсального контроля парализованной мышцы. IEEE Trans Biomed Eng. 1987. 34: 499–508.

    CAS Статья Google ученый

  • 10.

    Memberg WD, Пекхэм Х., Кейт М.В. Хирургически имплантированный внутримышечный электрод для имплантируемой нервно-мышечной системы стимуляции. IEEE Trans Rehabil Eng. 1994; 2: 80–91.

    Артикул Google ученый

  • 11.

    Фогляно К.М., Шнелленбергер Дж. Р., Кобетик Р., Ломбардо Л., Пино Дж., Селкирк С. и др. Контроль инициации шага на основе акселерометра для нейропротезов, помогающих при ходьбе. J Rehabil Res Dev. 2016; 53: 919–32.

    Артикул Google ученый

  • 12.

    Pasquier G, Ehlinger M, Mainard D. Роль вращающихся шарнирных имплантатов в ревизионной тотальной артропластике коленного сустава. EFORT Open Rev.2019; 4: 269–78.

    Артикул Google ученый

  • 13.

    Кадаба М.П., ​​Рамакришнан Х.К., Вуттен МЭ. Измерение кинематики нижних конечностей при ровной ходьбе. J Orthop Res. 1990; 8: 383–92.

    CAS Статья Google ученый

  • 14.

    Middleton A, Fulk GD, Beets MW, Herter TM, Fritz SL. Самостоятельно выбранная скорость ходьбы позволяет прогнозировать ежедневную амбулаторную активность пожилых людей. Закон J Aging Phys. 2016; 24: 214–22.

    Артикул Google ученый

  • 15.

    Делианидес К., Тайлер Д., Пино Дж., Ансари Р., Триоло Р. Имплантированные манжетные электроды высокой плотности функционально активируют большеберцовые и малоберцовые двигательные единицы человека без хронического вреда для здоровья периферических нервов. Нейромодуляция.2020; 23: 754–62.

    PubMed Google ученый

  • 16.

    Kilgore KL, Hoyen HA, Bryden AM, Hart RL, Keith MW, Peckham PH. Имплантированный нейропротез верхней конечности с миоэлектрическим контролем. J Hand Surg Am. 2008; 33: 539–50.

    Артикул Google ученый

  • 17.

    Вассо М., Бофилс П., Скьявоне Панни А. Выбор ограничения при повторной артропластике коленного сустава. Int Orthop.2013; 37: 1279–84.

    Артикул Google ученый

  • 11 упражнений для уменьшения боли в коленях

    Лучший способ предотвратить травмы — это гибкие мышцы и суставы, устойчивые к растяжению и травмам. С участием некоторые простые случаи боли в коленях, определенные упражнения могут помочь облегчить некоторые эпизоды боли. Помните, никогда не выполняйте никаких упражнений, которые вызывают усиление боли.

    Двойное колено до груди

    Начните на спине с вытянутыми ногами.Соедините оба колена вместе и поместите руки ниже области колен на верхнюю часть голени. Альтернативное место для рук — тыльная сторона бедер. Медленно подтяните колени к груди, задержитесь на десять секунд, затем вернитесь в исходное положение.

    «Упражнения без отягощения» Упражнение на цикл ног

    Начните с того, что лягте на спину обеими ногами вверх.Вытяните обе руки по бокам для равновесия. Начните движение на велосипеде, поставив ноги в воздух. Постарайтесь увеличить амплитуду движений в области коленного сустава, чтобы сгибание каждой ноги переходило от почти прямого и вытянутого к согнутому под углом в девяносто градусов.

    Нога ADduction

    Как показано, начните с одной ноги над стулом и одной ноги ниже, опираясь на землю. Поднимите выпрямленную ногу вверх к низу стула.Задержитесь на десять секунд, а затем верните ногу на пол.

    Сгибание без веса

    Встаньте за стул, используя спинку стула для равновесия. Согните левую ногу под углом примерно девяносто градусов, задержитесь на десять секунд, затем вернитесь в исходное положение. Поменяйте ноги и сделайте по десять повторений каждой ногой.

    Упражнение на полное разгибание колена

    Начните с того, что сядьте на стул, достаточно высокий, чтобы колено можно было согнуть под углом девяноста градусов.Медленно поднимите ногу до горизонтального положения. Задержитесь на пять секунд и медленно позвольте ему вернуться на землю. Повторите с другой ногой. Если можете, сделайте двадцать повторений.

    Растяжка лодыжки

    Наденьте один конец Sportcord на правую ногу на уровне подъема (не на кончик обуви). Вытяните правую ногу и подтягивайте Sportcord, пока не получите желаемое сопротивление и трудность.Вытяните палец правой ноги вниз, как если бы вы давили на педаль газа в машине. Задержитесь в течение пяти секунд, а затем повторите двадцать раз. Коммутатор

    Растяжка одного подколенного сухожилия

    Сядьте на пол, вытянув левую ногу и согнув правую, как показано на рисунке. Вытянув обе руки, потянитесь к пальцам левой стопы. Не подпрыгивайте, просто медленно растягивайтесь.Постарайтесь удерживать растяжку в течение десяти секунд, затем вернитесь в исходное положение. Сделайте десять повторений, прежде чем сменить ногу.

    Растяжка колена

    Начните со слегка согнутой правой ноги, как показано, и скрестив левую ногу над другой. Возьмитесь за правую ногу за заднюю часть бедра и потяните к груди, пока правая нога не станет прямо вверх, но не дальше.Задержитесь на пять секунд, затем вернитесь в исходное положение. Поменяйте ноги и повторите. Сделайте по десять повторений каждой ногой. Прекратите, если упражнение причиняет еще большую боль больному колену.

    Упражнение с поднятием прямых ног

    Начните с положения лежа на спине, согнув левую ногу вверх. Правую ногу держите полностью вытянутой. Медленно поднимите правую ногу примерно на 45 градусов, удерживая ногу прямо.Задержитесь на пять секунд, а затем медленно опуститесь в ровное положение покоя. Необязательно поднимать ногу прямо под углом девяноста градусов, так как самый сложный диапазон движений — это первые два фута от земли. Повторить двадцать раз. Переключитесь на левую ногу.

    Растяжка грушевидной мышцы с прямой ногой

    Лягте на спину, как показано. Поднимите левую ногу и проведите ею поперек тела, стараясь, чтобы она коснулась земли правой рукой.Плечи прижать к земле. Задержитесь на двадцать секунд, затем вернитесь в исходное положение и повторите для другой ноги. Сделайте по десять повторений каждой ногой.

    Горизонтальное поднятие прямых ног со стулом

    Используйте два стула или стул напротив дивана. Сидя, вытяните ногу так, чтобы она опиралась на другой стул. Медленно поднимите ногу не более чем на двенадцать дюймов, удерживая ее прямо во время движения.Задержитесь на десять секунд, затем вернитесь в исходное положение. Повторите по десять раз для каждой ноги.

    ПРИМЕЧАНИЕ: Мы понимаем, что люди будут диагностировать и лечить самих себя. Мы предоставили эту медицинскую информацию, чтобы вы могли больше осведомлен о нехирургических аспектах ухода, роли физических упражнений в вашем долгосрочном выздоровлении и предотвращении травм. В некоторых случаях упражнения может быть неуместным. Помните: если вы ставите диагноз или лечите себя, вы взять на себя ответственность за свои действия. Никогда не делайте никаких упражнений что вызывает усиление боли. Вы никогда не должны делать никаких упражнений, которые вес тела на ослабленной или травмированной конечности или спине.

    Эффекты оксикодона и напроксена

    Abstract

    Обработка сенсорной информации в спинном мозге во время болезненных состояний может выявить механизмы для новых методов лечения, однако очень мало известно об обработке боли на этом уровне в наиболее часто используемых моделях суставной боли на животных.Здесь мы сообщаем о проверке предсказания того, что два клинически эффективных соединения, напроксен (НПВП) и оксикодон (опиат), эффективны в снижении реакции нейронов спинного рога спинного мозга на вредное вращение коленного сустава в сенсибилизированном мононатриевым йодацетатом (МИА) крыса. Общая цель этих экспериментов заключалась в разработке высококачественного электрофизиологического анализа in vivo для уверенного тестирования новых соединений на эффективность против боли. Учитывая недавние призывы к повышению качества доклинических экспериментов, мы также разработали и внедрили инструмент анализа возможностей для определения качества нашего анализа и обеспечения качества наших результатов.Нейроны спинного рога, получающие входной сигнал от коленного сустава задней конечности, регистрировали у анестезированных крыс через 14 дней после того, как они были сенсибилизированы 1 мг МИА. Оксикодон и напроксен, вводимые внутривенно, тестировались отдельно на предмет их воздействия на количество фазных, тонизирующих, текущих и поствыпускных потенциалов действия в ответ на безвредное и опасное вращение коленного сустава. Оксикодон снижает количество тонических спайков больше, чем другие меры, до 85%. Таким образом, количество тонизирующих веществ было обозначено в качестве первичной конечной точки при тестировании напроксена, которое снизило количество до 81%.Оба снижения произошли при дозах, соответствующих клинически эффективным дозам при остеоартрите. Эти результаты демонстрируют, что клинически эффективные дозы стандартных методов лечения остеоартрита уменьшают обработку боли, измеренную на уровне спинного мозга по двум различным механизмам. Инструмент Assay Capability Tool помог направить экспериментальный дизайн, ведущий к высококачественному и надежному доклиническому анализу, который можно использовать для открытия новых методов лечения боли.

    Образец цитирования: Miranda JA, Stanley P, Gore K, Turner J, Dias R, Rees H (2014) Доклинический физиологический анализ для проверки модуляции боли в коленных суставах в спинном мозге: эффекты оксикодона и напроксена.PLoS ONE 9 (8): e106108. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106108

    Редактор: Теодор Джон Прайс, Техасский университет в Далласе, Соединенные Штаты Америки

    Поступило: 19 июня 2014 г .; Принята к печати: 1 августа 2014 г .; Опубликовано: 26 августа 2014 г.

    Авторские права: © 2014 Miranda et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Авторы подтверждают, что все данные, лежащие в основе выводов, полностью доступны без ограничений. Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.

    Финансирование: Все работы финансировались Pfizer LTD. Pfizer LTD. оказывали поддержку в виде заработной платы всем авторам, но не играли никакой дополнительной роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.Конкретные роли этих авторов сформулированы в разделе «Авторский вклад».

    Конкурирующие интересы: Вся работа финансировалась Pfizer LTD., Работодателем всех авторов. Нет никаких патентов, продуктов в разработке или продаваемых продуктов, которые можно было бы декларировать. Это не влияет на соблюдение авторами всех политик PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами, как подробно описано в руководстве для авторов.

    Введение

    Обработка боли в коленном суставе

    Детально изученные животные модели сенсибилизации боли используются для изучения механизмов боли и помощи в открытии новых клинических методов лечения.Хотя актуальность изучения механизмов заболеваний человека у грызунов находится под вопросом [1], [2], многие из фундаментальных механизмов, лежащих в основе обработки боли, одинаковы у позвоночных [3], [4]. Это особенно верно для сенсибилизированной суставной ткани, и несколько моделей пытаются воспроизвести симптомы остеоартрита, включая боль [5] — [7]. В частности, 30-40% афферентов коленного сустава у крыс и кошек содержат важные модуляторы боли и гипералгезии, такие как пептид, связанный с геном кальцитонина, и вещество P [8] — [10].Суставные афференты также имеют более высокую долю высокопороговых и «тихих» афферентов С-волокон [11], которые могут развить повышенную механическую чувствительность при сенсибилизации. Более того, сенсибилизация необходима для того, чтобы многие анальгетики были эффективными против вредной стимуляции [12] — [14], что позволяет предположить, что эти многочисленные афференты важны для обработки боли. В совокупности это говорит о том, что модели сенсибилизации суставов могут дать информацию не только об открытии лекарств от боли в суставах, но и о механизмах общей боли.

    Модель сенсибилизации коленного сустава с помощью мононатрия йодацетата (MIA) является одной из наиболее широко охарактеризованных с точки зрения болевого поведения и периферической физиологии. Внутрисуставная инъекция МИА приводит к значительному снижению нагрузки на сенсибилизированную конечность и спонтанной подвижности, которая сохраняется более 14 дней [15] — [17]. В соответствии с этими поведенческими изменениями первичные афференты C-волокон демонстрируют повышенный устойчивый потенциал действия в ответ на вредное вращение и сжатие суставов, а также усиление спонтанного возбуждения [12], [18].Эти паттерны реакции являются общими для других методов сенсибилизации коленного сустава [19], [20], как и длительная пиковая активность после прекращения вредной стимуляции [21] — [23], которая, как предполагается, является следствием устойчивой активности С-волокон. Нервные реакции, сенсибилизированные МИА, также подвержены фармакологической модуляции [12] — [14].

    Несмотря на характеристики обработки боли в коленном суставе на периферии сенсибилизированных крыс, очень мало известно о состоянии обработки в спинном роге спинного мозга.Клеточные и молекулярные изменения действительно происходят в спинном мозге, такие как увеличение COX-1 / -2 [24], провоспалительных цитокинов [25], связанных с болью нейропептидов [26], [27], активация митоген-активированных протеинкиназ [28]. и активация микроглии [29] — [31], предполагая, что обработка боли в спинном мозге важна для поведенческих эффектов в этой модели. Нейроны с широким динамическим диапазоном, получающие прямой вход от сенсибилизированного MIA коленного сустава, показали повышенную спонтанную импульсную активность [13], но большинство физиологических исследований спинного мозга сосредоточено на вторичной сенсибилизации, возникающей в ипсилатеральной лапе [32], [33].Здесь мы сообщаем о тесте предсказания того, что два клинически эффективных соединения, напроксен (НПВП) и оксикодон (опиат), эффективны в снижении реакции нейронов спинного рога спинного мозга на вредное вращение коленного сустава у сенсибилизированных MIA крыс. Целью этих экспериментов было разработать высококачественный электрофизиологический анализ in vivo для уверенного тестирования новых соединений на эффективность против боли.

    Оценка экспериментального качества и возможностей анализа

    Недавние публикации установили, что существует высокий риск экспериментальной ошибки и невоспроизводимости в большинстве областей доклинических исследований, включая боль [34] — [39].Рекомендации по дизайну экспериментов и составлению отчетов были предложены Совместным подходом к метаанализу и обзору данных на животных в экспериментальных исследованиях (CAMARADES) [40], Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта США [41] и руководящими принципами ARRIVE от Национальный центр замещения, улучшения и сокращения животных в исследованиях [42]. Принятие этих рекомендаций может также сократить использование животных и стоимость исследовательских проектов, в то же время повысив уверенность в результатах [43].Это подчеркивает очевидную потребность в всеобъемлющем инструменте для управления экспериментальным дизайном и отчетностью и, в конечном итоге, стандартизацией доклинических исследований. Мы разработали и внедрили широко применимый инструмент, «Assay Capability Tool» (ACT), чтобы направлять разработку и оценивать качество наших анализов по открытию лекарств и исследовательских экспериментов в области физиологии боли. ACT дополняет руководство по отчетности ARRIVE, решая вопросы качества и воспроизводимости данных.

    Для обеспечения точных и повторяемых экспериментов и / или анализов необходимо решить две проблемы: 1) беспристрастный дизайн и проведение экспериментов и 2) адекватная отчетность.Здесь мы сообщаем о результатах двух отдельных экспериментов, направленных на решение этих проблем. Недавние метаанализы в нескольких исследовательских дисциплинах выявили общую неспособность использовать ключевые компоненты экспериментального дизайна, которые помогают избежать предвзятых результатов [34] — [38], [44], [45], включая сокрытие распределения, случайное распределение экспериментального лечения, выборку расчет размера, слепая оценка результатов и воспроизведение. Кроме того, часто используемые методы статистической интерпретации эффектов лечения имеют высокий риск внесения систематической ошибки [46], [47].Во-вторых, несколько групп призвали к улучшению стандартов отчетности для улучшения воспроизводимости, тщательной оценки результатов и эффективного использования животных [41], [42], [48], [49]. Инструмент широкого применения должен включать оба этих аспекта. Использование ACT привело к созданию надежного метода тестирования новых соединений на доклиническую эффективность, а его более широкое внедрение может помочь в стандартизации качества экспериментов в доклинических исследованиях.

    Методы

    Подопытные животные

    Взрослых крыс-самцов Sprague Dawley заказали в Charles River (Маргейт, Великобритания), поместили группами по четыре человека и дали пять дней для акклиматизации в помещении.Условиями окружающей среды были температура 21 ° C ± 2 °, влажность 55% ± 10%, освещение 350 люкс (на уровне скамьи) и цикл 12∶12 свет: темнота с включением света в 07:00 и выключением в 19:00. Животные были размещены в клетках 595 × 380 × 200 мм (Techniplast UK, 1354G Eurostandard Type IV) и получили доступ к корму для содержания крыс (# 801002 RMI [E] Diet, Special Diet Services, Witham, UK) и воде ad libitum . Обогащение окружающей среды включало подстилку (LBS, сорт Litaspen Premium B6), одну окрашенную в красный цвет хижину для морских свинок (Bio-Serv, каталожный № K3261), один жевательный блок из осины 10 мм × 10 мм × 50 мм (LBS, каталожный № 011590) и один горсть материала для гнезд из бумажной ваты (LBS, каталожный № 033801).Во время содержания животных проверяли состояние здоровья дважды в день. Побочных эффектов не наблюдалось. В начале экспериментов животные весили (среднее ± стандартное отклонение) 202 ± 14 граммов. И исследования оксикодона, и напроксена были проведены с использованием 23 животных с одной клеткой на каждое животное (n = 12 физиологический раствор против n = 11 оксикодона и n = 11 физиологический раствор против n = 12 напроксен). Одно животное из каждого эксперимента было исключено из-за плохой электрофизиологической изоляции фокального нейрона во время записи. Экспериментаторы не знали о фармакологическом лечении при обработке данных и принятии решений об исключении.Все процедуры проводились в соответствии с утвержденной лицензией на проект Министерства внутренних дел (номер PPL 80/2578) и в соответствии с Законом о животных (научные процедуры) 1986 года (Великобритания) (с поправками 2013 года). Все разделы этого отчета соответствуют Руководству ARRIVE по отчетности об исследованиях на животных [42]. Заполненный контрольный список руководящих принципов ARRIVE включен в контрольный список S1.

    Препараты для животных

    Крыс анестезировали смесью 3% изофлурана O 2 и вводили однократную внутрисуставную инъекцию йодацетата натрия (MIA, партия # 021M5300V, Sigma-Aldrich Company Ltd., Дорсет, Великобритания) через надколеночную связку левого колена. МИА растворяли в 0,9% стерильном физиологическом растворе в концентрации 0,04 мг / мкл, готовили непосредственно перед инъекцией и вводили в объеме 25 мкл (1 мг на колено). Животных возвращали в домашнюю клетку до дня электрофизиологической записи, который составлял 14-17 дней после инъекции МИА (рис. 1А). Ранее было показано, что этот протокол сенсибилизирует афференты коленного сустава и вызывает болевое поведение [16], [17], [50], [51].

    Рисунок 1.Экспериментальные сроки.

    (A) График сенсибилизации MIA с записью за один день между 14–17 днями после инъекции (B) Протокол в день регистрации. Черные стрелки обозначают моменты времени, в которые были взяты образцы сухих пятен крови для измерения воздействия лекарственного средства.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106108.g001

    Через 14–17 дней крыс анестезировали изофлураном (индукция 5% в O 2 при 4 л / мин; снижена до 2,5–3%. в О 2 для операции при скорости потока 1 л / мин).Канюли (полиэтиленовая трубка с тонким отверстием Portex, внутренний диаметр 0,5 мм, внешний диаметр 1 мм) вводили в правую яремную вену и сонную артерию. Канюлю яремной вены использовали для введения соединений, а канюля сонной артерии позволяла как регистрировать кровяное давление, так и отбор образцов крови для анализа PK. Канюлю сонной артерии предварительно заполняли гепаринизированным физиологическим раствором (250 единиц / мл) для предотвращения свертывания. Температуру тела поддерживали на протяжении всей операции и сеанса записи на уровне 37 ° C с использованием системы гомеотермического одеяла (# 507221F, Harvard Apparatus Ltd., Кент, Великобритания).

    Чтобы обнажить спинной мозг, на коже спины животного делали разрез на полпути между плечами и тазом и разрезали мышцы, прикрепляющиеся к спинному и латеральному отросткам позвоночника. Затем кость была прочно зажата боковыми стержнями, помещенными между дорсолатеральными и вентролатеральными отростками позвоночника на уровне поясничного расширения, чтобы стабилизировать спинной мозг для записи. Поясничный отдел L3-L5 был обнажен с помощью ламинэктомии, кожа приподнята и закреплена, а полость заполнена теплым (37 ° C) минеральным маслом (№ 330779, Sigma-Aldrich Co.Ltd, Дорсет, Великобритания), чтобы предотвратить высыхание обнаженных тканей, после чего твердую мозговую оболочку удалили.

    Для стабилизации коленного сустава для вращения на коже над бедренной костью колена, в который была введена МИА, был сделан разрез и мышца была отделена от бедренной кости тупым рассечением. Затем бедро зажимали, чтобы изолировать движение коленного сустава во время вращения. После фиксации бедренной кости анестезия изофлураном была уменьшена и поддерживалась на уровне 1,5–2% в O 2 при скорости потока 1 л / мин во время сеанса записи.

    Запись электрофизиологии

    Единичная активность нейронов дорсального рога, отвечающая на вращение коленного сустава наружу, регистрировалась с помощью тонких вольфрамовых микроэлектродов (2–5 МОм, # 573200 и # 575300, A-M Systems, Sequim, WA). Сигналы усиливались (головной каскад NL100, AC Preamp NL104, Digitimer Ltd, Welwyn Garden City, UK), фильтровались нижними частотами на 5 кГц (Neurolog NL125 / 126, Digitimer), пропускались через шумоподавитель 50/60 Гц (Humbug, Quest Scientific Instruments Inc., Ванкувер, Британская Колумбия), оцифрованный с частотой дискретизации 20 кГц (CED1401, Cambridge Electronic Designs, Кембридж, Великобритания) и сохраненный на компьютере для автономного анализа. Все клетки, которые реагировали на вращение сустава, могли быть активированы сильным давлением, прикладываемым к суставу парой щипцов, и это использовалось в качестве поискового стимула для определения соответствующих клеток и проверки того, что активность была вызвана в основном коленом, а не суставом. голеностопный сустав. Как только подходящая клетка была идентифицирована, левая ступня была закреплена в изготовленном на заказ транспортире с тканевым клеем и лентой Micropore Medical.Реакции были охарактеризованы на вращение транспортира по часовой стрелке (вращение наружу), которое требует большего крутящего момента на градус, что позволяет проводить вредную стимуляцию под меньшими углами по сравнению с вращением внутрь [52].

    Все клетки, которые демонстрировали некоторую степень тонического возбуждения при вращении колена и где колено могло поворачиваться на 40 ° сверх порога тонического возбуждения, были включены в эксперимент. В любой электрофизиологической записи первая клетка, которая отреагировала таким образом, была выбрана для исследования независимо от любых других соображений, т.е.е. наличие или отсутствие базовой активности или любые последующие выписки после ротации. После начала записи клетки оставляли на две минуты для оседания, затем стопу и колено вращали с шагом 20 ° в течение восьми секунд каждое, чтобы установить порог активности тонического пика и, следовательно, определить диапазон набора стимулов вращения, который расширялся. до 40 ° за порог. Порог тонического всплеска был определен как наименьший угол поворота, который вызвал по меньшей мере пять всплесков, возникающих в течение первых шести секунд вращения после вычитания фазового всплеска, происходящего в течение первой одной секунды.Десять минут спустя набор вращений был завершен с шагом 20 ° до 40 ° сверх порога тонического пика, чтобы установить базовый уровень (временная точка 0 минут). Затем начинали вливание лекарственного средства или носителя и выполняли ротационные наборы с 10-минутными интервалами в течение следующих 90 минут.

    Учебное пособие

    При разработке анализа и проведении исследования использовался новый инструмент анализа возможностей анализа (ACT). Инструмент состоит из 13 вопросов и сводной оценки экспериментальных возможностей.В таблице 1 представлены вопросы вместе с объяснением необходимости каждого компонента. Вопросы сгруппированы в три группы, нацеленных на: 1) согласование возможностей анализа с целями исследования, 2) управление вариациями и 3) обеспечение объективности при проведении исследования. ACT использовался, чтобы повлиять на методологическое развитие анализа, и в таблице 2 представлена ​​оценка экспериментов в этой рукописи.

    Рандомизация и ослепление — важные компоненты хорошего проведения исследования.Рандомизированный график введения лекарств и носителей был создан с использованием функции standard = RAND () в Microsoft Excel. В целях сокращения использования животных в долгосрочной перспективе, рандомизация была проведена в двух отдельных блоках, при этом половина лекарственного средства и контрольные животные были случайным образом распределены в первый блок, а половина — во второй. В конце первого блока данные были обработаны и разблокированы, чтобы определить, вероятно ли, что весь эксперимент будет бесполезным. Это похоже на оценку бесполезности в клинических испытаниях, за исключением того, что вместо определения строгих критериев бесполезности мы просто искали полное отсутствие доказательств эффекта.Поскольку мы не наблюдали этого ни в одном из этих экспериментов, мы продолжили со вторыми рандомизированными и слепыми блоками. Кодированные флаконы, содержащие лекарство, были приготовлены третьим лицом, не участвовавшим в эксперименте, для поддержания слепоты.

    Протоколы приема лекарственных средств

    На рис. 1В показан график фармакологического лечения. Крысы были в / в. инфузия с 0,3 мг / мл гидрохлорида оксикодона (Sigma-Aldrich Co. LTD, номер по каталогу O1378-500MG), растворенного в 0,9% физиологическом растворе, при 0.67 мл / кг / час в течение 30 минут, затем 2 мл / кг / час в течение 30 минут. Этот протокол инфузии был выбран для введения наивысшей дозы, которая не вызывала тяжелого угнетения дыхания и попадала в диапазон клинических концентраций в плазме [53]. Контрольные животные с носителем получали такие же скорости инфузии с 0,9% физиологическим раствором. В течение последних 30 минут животным, рандомизированным в группу оксикодона, вливали 10 мг / мл гидрохлорида налоксона (Sigma, номер по каталогу N7758-250MG), растворенного в 0,9% физиологическом растворе, со скоростью 2 мл / кг / час в течение 30 минут.Животным, рандомизированным в группу носителя, вводили физиологический раствор в течение последних 30 минут. Экспериментатор не знал об обеих фазах лечения. Эта доза была выбрана для обеспечения уровня, который, как известно, противодействует антиноцицептивным эффектам оксикодона, избегая при этом известных антиноцицептивных эффектов налоксона в низких дозах [54], [55]. Контрольные животные с носителем получали такие же скорости инфузии с 0,9% физиологическим раствором.

    Напроксен натрия (Sigma, каталожный номер M1275-5G) вводили в дозе 1,5 мг / мл внутримышечно.v. растворяют в 0,9% физиологическом растворе при 1 мл / кг / час в течение 30 минут, затем 2 мл / кг / час в течение 30 минут, после чего не вливание в течение 30 минут. Эта доза была выбрана для получения несвязанной концентрации в плазме, соответствующей клиническим воздействиям [56]. Контрольные животные с носителем получали такие же скорости инфузии с 0,9% физиологическим раствором.

    PK анализ

    В обоих экспериментах отбирали 30 мкл пятен крови через 0, 30, 60 и 90 минут для анализа концентрации крови с помощью Unilabs York Bioanalytical Solutions (Sandwich, UK) с использованием масс-спектрометрии.Рабочие растворы готовили в 25% ацетонитриле и использовали для добавления достаточного количества калибровочных образцов и образцов контроля качества в чистую свежую кровь крыс. Калибровочные образцы были подготовлены для создания калибровочной линии от 1 до 1000 нг / мл, а образцы QC были подготовлены при 5, 50 и 500 нг / мл. Дополнительно проводили контроль качества 5000 нг / мл с 7,2-кратным разведением в партии анализа. Масс-спектрометрию выполняли на приборе API5000, с мониторингом оксикодона с использованием m / z 316,2–241,2 DP 90 CE 39 и мониторингом напроксена с использованием m / z 231,1–185.1 DP 100 CE 22. Образцы вводили (20 мкл) в систему ВЭЖХ-МС / МС с оксикодоном, разделенным на колонке Zorbax XDB-C18 50 × 3 мм 1,8U, и напроксеном, разделенным на Accucore Polar Premium 50 × 3 мм 2,6 Столбец U.

    Обработка и анализ данных

    В рамках разработки анализа в эксперименте с оксикодоном были измерены четыре конечные точки: фазовый подсчет спайков в течение первой секунды вращения сустава, подсчет тонических спайков в течение последующих шести секунд вращения сустава, текущий подсчет спайков, происходящий во время вращения сустава. 120 секунд, предшествующих первому вращению набора стимулов, и пик после разрядки отсчитывают 120 секунд после смещения последнего вращения в наборе стимулов.Поскольку эти ответы являются счетчиками, они не распределяются нормально, и натуральный логарифм (ln (x + 1) для преодоления нулевого счета) использовался для стабилизации дисперсии и уменьшения асимметрии распределений. Все анализы были выполнены на логарифмически преобразованных подсчетах, соответствующих одностороннему ковариационному анализу с использованием 0-минутного вращения, установленного в качестве ковариаты. Результаты представлены в виде средних геометрических, отношений средних геометрических и оценок отношений с доверительным интервалом 95%.

    Выводы были сделаны на основе индивидуальных анализов ковариации, выполненных на 30, 60 и 90-минутных наборах ротации отдельно с использованием 0-минутного испытания в качестве ковариаты.Эти заданные временные точки вращения были определены априори , поскольку они представляют собой конец отдельных инфузий лекарственного средства и, следовательно, время максимального воздействия лекарственного средства. Все анализы проводились с использованием GenStat Version 11 (VSN International Ltd, Hemel Hempstead, UK).

    Результаты

    Эксперимент с оксикодоном

    Это был исследовательский эксперимент с целью определения подходящей первичной конечной точки и понимания взаимосвязи между снижением спайков и вариацией анализа.Нейроны спинного рога были выбраны из L3-L4, когда они реагировали преимущественно на вращение коленного сустава. Типы ответов были неоднородны по характеру их увольнения. На рисунке 2 показаны три различных и общих типа ответа: клетки с высоким порогом без базовой активности или после разряда после стимуляции (рисунок 2A), клетки с низким порогом начала вращательной силы с отчетливым последующим разрядом, продолжающимся дольше стимула (рисунок 2B), и с низким порогом. клетки с постоянной базовой активностью (рис. 2С).В общем, порог не коррелировал ни с наличием, ни с отсутствием базовой активности, ни с длительными ответами на стимуляцию, и в этом исследовании было слишком мало клеток, чтобы определить, представляют ли они разные типы клеток, отвечающие на вращение суставов.

    Рис. 2. Ответ нейронов спинного мозга на вращение коленного сустава.

    Для каждого из (A), (B) и (C) верхняя кривая показывает набор стимулов вращения с углом поворота, увеличивающимся с шагом 20 градусов и превышающим порог тонического срабатывания как минимум на 40 градусов.Средняя кривая показывает PSTH ответа на набор ротации. Белая стрелка обозначает фазовый порог, черная стрелка обозначает тонический порог, а ширина интервала = 0,05 мс. Нижняя кривая показывает нервную форму волны во время набора стимулов вращения сустава. (A) Ответ клетки, показывающий отсутствие продолжающейся спайковой активности и высокий порог ответа (B) Клетка, демонстрирующая небольшую продолжающуюся спайковую активность, низкий порог и длительное возбуждение после смещения стимула (C) Клетка, показывающая высокую продолжающуюся спайковую активность с низким порогом ответа .

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106108.g002

    Профили среднего количества спайков, скорректированные для исходного количества спайков, предполагают, что оксикодон уменьшал количество спайков во всех четырех конечных точках по сравнению с контрольными транспортными средствами (рис. 3). Сравнение двух групп в конце каждой инфузии с использованием соотношений геометрических средних для оксикодона и носителя и 95% доверительных интервалов показало, что эти эффекты были статистически значимыми (p <0,05) для тонических ответов при 60-минутном вращении, установленном, когда несвязанная концентрация в плазме оксикодона достигло среднего пика 217 ± 24 нМ (среднее ± стандартное) (рис. 3А).Это соотношение показало величину эффекта 0,15 (снижение на 85%) для количества тонических спайков. Эти эффекты были частично обращены добавлением налоксона со статистически незначимыми различиями между группами носителя и оксикодона / налоксона в конце инфузии налоксона (момент времени 90 минут).

    Рис. 3. Влияние оксикодона на нейрональную активность спинного рога.

    В каждой строке показаны результаты для исследовательской конечной точки с скорректированными средними значениями ANCOVA слева (столбцы ошибок ± sem) и отношения скорректированных средних значений для оксикодона / физиологического раствора справа (столбцы ошибок ± 95% ДИ).Графики соотношений сосредоточены на 0, 30, 60 и 90 минутах, моментах времени, в которые определено, что следующая когорта животных имеет (среднее ± средн.) 0 ± 0 нМ, 44 ± 6 нМ, 217 ± 24 нМ и 70 ± 12. нМ свободная концентрация оксикодона в плазме соответственно. 90-минутный момент времени наступает после 30-минутной инфузии налоксона 20 мг / кг / ч без введения оксикодона. (A) подсчет тонических всплесков в течение шести секунд после фазовых всплесков (B) фазовых всплесков в течение первой секунды после начала вращения (C) текущая активность, измеренная количественно в течение 120 секунд, предшествующих каждому набору стимулов (D) после разряда в течение 120 секунд после начала вращения. последнее вращение каждого набора.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106108.g003

    У трех из 11 животных в группе оксикодона была обнаружена полная остановка дыхания до окончания 60-минутного испытания, когда уровни в плазме были самыми высокими. Во всех случаях дыхание восстанавливали путем введения налоксона, что приводило к отсутствию точек данных для 60-минутного испытания. Чтобы определить, привело ли включение этих животных в анализ к смещению в сторону большей величины эффекта в более ранних испытаниях, мы исключили все данные по трем животным и повторно проанализировали данные.Удаление этих точек данных не изменило размер эффекта, но уменьшение размера выборки уменьшило статистическую мощность, и, таким образом, 95% доверительные интервалы были шире (данные не показаны). Поскольку размер эффекта не влиял на более ранние испытания, данные этих животных были включены в анализ. Это исследование использовалось для оценки внутриклеточной и межклеточной изменчивости, которая использовалась для оценки размера выборки, необходимой для обнаружения оксикодоноподобных эффектов в будущих исследованиях.

    Опыт с напроксеном

    В этом эксперименте использовались те же методы, что и в исследовании оксикодона.Как и в случае с оксикодоном, профили среднего числа спайков, скорректированные на исходном уровне, предполагают, что напроксен уменьшал количество спайков во всех четырех конечных точках по сравнению с контрольным носителем (рис. 4), но тоническая спайковая активность во время вращения сустава была обозначена в качестве основной конечной точки. Это было связано с наблюдением, что тонический спайк был связан с увеличением угла поворота в опасный диапазон и был мерой, на которую больше всего влияло лечение оксикодоном. Сравнение двух групп в конце каждой инфузии с использованием соотношений геометрических средних для напроксена и носителя и 95% доверительных интервалов показывает, что эти эффекты были почти статистически значимыми для 60-минутного набора ротации, когда несвязанная концентрация напроксена в плазме достигла среднего пика 697 ± 45 нМ (рис. 4В).Когда i.v. инфузия была отключена на 30 минут, средняя концентрация в плазме снизилась до 567 ± 34 нМ, а снижение тонического всплеска было статистически значимым (p <0,05) при 90-минутном вращении, установленном с соотношениями, показывающими размер эффекта 0,19 или 81% снижение. В отличие от оксикодона, лечение напроксеном значительно уменьшило (p <0,05) количество спайков для всех трех вторичных конечных точек при 90-минутном наборе ротации (рис. 4).

    Рис. 4. Влияние напроксена на нейрональную активность спинного рога.

    В каждой строке показаны результаты для исследовательской конечной точки с скорректированными средними значениями ANCOVA слева (столбцы ошибок ± sem) и отношения скорректированных средних значений для напроксена / физиологического раствора справа (столбцы ошибок ± 95% ДИ). Графики соотношений сосредоточены на 0, 30 и 60 минутах, моментах времени, в которые эти животные, как было определено, имели (среднее ± стандартное) 0 ± 0 нМ, 165 ± 28 нМ и 697 ± 45 нМ концентрацию напроксена в плазме свободной крови соответственно и 90 нМ. минут, то есть после 30 минут отсутствия инфузии, что приводит к концентрации свободной плазмы 567 ± 34 нМ.(A) подсчет тонических всплесков в течение шести секунд после фазовых всплесков (B) фазовых всплесков в течение первой секунды после начала вращения (C) текущая активность, количественно определенная в течение 120 секунд, предшествующих каждой установке стимулов, и (D) после разрядки в течение 120 секунд после последнее вращение каждого набора.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0106108.g004

    Обсуждение

    Общая цель этих экспериментов заключалась в разработке высококачественного электрофизиологического анализа in vivo для уверенного тестирования новых соединений на эффективность против боли.Разработка анализа — это развивающийся процесс экспериментирования и уточнения. Экспериментальные методы и результаты, представленные здесь, были разработаны под руководством нового инструмента, Assay Capability Tool (ACT), чтобы стремиться к максимально возможным стандартам проведения экспериментов. ACT был разработан, чтобы направлять как разработку тестов, так и оценку их способности генерировать надежные данные. Этот инструмент особенно полезен для стандартизации принятия решений при открытии лекарств, но также может применяться к опубликованным экспериментам.Это помогает оценить степень уверенности в достоверности результатов и направляет дальнейшие исследования.

    Мы начали с небольшого пилотного исследования оксикодона, чтобы оценить, может ли эта модель выявлять электрофизиологические изменения после введения лекарства. Это пилотное исследование показало, что экспериментальный подход был жизнеспособным (данные не показаны). Затем мы перешли к проверке новых предсказаний об эффективности оксикодона и напроксена, двух клинических стандартов лечения боли в коленных суставах, которые имеют разные механизмы действия.Наш следующий эксперимент был разработан для дальнейшего изучения роли оксикодона по сравнению с контрольной группой, обработанной носителем, в модулировании обработки вращения сенсибилизированного коленного сустава в спинном мозге. Это предоставило информацию для разработки последующего исследования для проверки достоверности тонизирующей активности в качестве первичной конечной точки и для проверки роли напроксена.

    В эксперименте с оксикодоном наша цель состояла в том, чтобы проверить предсказания о роли опиоидных рецепторов в модуляции четырех типов реакции вращения коленного сустава, каждый из которых имеет свои предполагаемые основные физиологические механизмы.Хотя фазовый, продолжающийся и после выписки пикировки действительно показали снижение при 0,3 мг / кг оксикодона, высокие уровни вариабельности эффектов не свидетельствуют о сильной роли опиоидных рецепторов в модуляции механизмов, лежащих в основе этих ответов. Количество тонических спайков показало среднее снижение на 85% при применении оксикодона 0,3 мг / кг. Учитывая, что профили тонических всплесков в спинном мозге согласуются с кодированием интенсивности стимула, эти результаты предполагают, что опиоидные рецепторы играют сильную роль в модулировании этого кодирования, особенно в опасном диапазоне.Удивительно, но, насколько нам известно, ни одно исследование не проверяло влияние оксикодона на физиологическую конечную точку в спинном мозге, где устраняются когнитивные нарушения. Тем не менее, эти результаты согласуются с клинической эффективностью оксикодона при боли в суставах. Оксикодон, вероятно, действует на центральную нервную систему, а не на периферические нервы, поскольку количество µ-опиоидных рецепторов сильно снижено в сенсибилизированных коленных суставах крыс [57]. Неизвестно, происходит ли это снижение в суставах, сенсибилизированных МИА, и какие подтипы опиоидных рецепторов вносят вклад в эффект оксикодона.

    Сравнение клинических и доклинических эффективных доз зависит от различий между путями введения и потенциальных взаимодействий между лекарственными эффектами и анестетиком. Несмотря на эти осложнения, наши эффективные дозы соответствуют или ниже таковых в клинических и доклинических исследованиях поведения. Для оксикодона аналогичное уменьшение величины было зарегистрировано в анализах поведенческой боли у крыс, которые требуют гораздо более высоких доз — от 4 до 10 мг / кг [58] — [60]. Наши дозы и результирующие уровни концентрации в плазме сравнимы с максимальными дозами, вводимыми людям [61] — [63], тогда как дозы в большинстве поведенческих тестов намного выше и перекрываются с серьезными побочными эффектами у крыс, такими как потеря рефлекса выпрямления и каталепсия [ 60].Единственным исключением является то, что в отношении боли, оцениваемой путем наблюдения за спонтанным поведением, таким как вертикальная активность (вставание на дыбы), другие опиаты проявляют эффективность в более низких дозах по сравнению с вызванным поведением, таким как отдергивание лапы [51]. Это говорит о том, что при попытке сделать клинически эффективные прогнозы доз на основе доклинических данных необходимо внимательно рассмотреть, и что поведенческие и физиологические данные вместе могут лучше определять достоверность этих прогнозов.

    Результаты этого эксперимента также предоставили информацию, чтобы ответить на важные вопросы, поднятые в ACT.Часто в доклинических исследованиях необходимо провести исследовательскую работу, чтобы адекватно ответить на большинство вопросов в ACT. На этом этапе ACT направляет экспериментальный план для включения компонентов, повышающих достоверность данных, полученных в ходе экспериментов. Это начинается с четко сформулированной научной цели и связанных экспериментальных методов (Таблица 1; Q1, Q3), а также методов управления субъективностью при сборе данных и отчетности, таких как сокрытие распределения и соблюдение рекомендаций ARRIVE (Q10).Однако в эксперименте с оксикодоном было сложно гарантировать, что экспериментатор не заметил лечения, когда в некоторых случаях были очевидны заметные эффекты на частоту дыхания, а частота дыхания отслеживалась для оценки адекватности анестезии.

    Эксперимент с оксикодоном также был разработан для получения данных, которые позволили провести первый анализ величины эффекта для принятия будущих решений (Q2), экспериментальной изменчивости (Q5), расчетов размера выборки (Q6), определения первичной конечной точки (Q7) и соответствующих данных. методы анализа (Q9, Q11, Q12).В частности, у нас были доказательства того, что тонизирующий пик был подходящей первичной конечной точкой и что снижение на 85% напоминало бы эффект, подобный оксикодону. Мы также определили, что статистическая структура наборов данных из этого типа эксперимента требует преобразования естественного логарифма, анализа ковариации (ANCOVA) базовой коррекции и более простой статистической модели, которая не полагается на потенциально вводящие в заблуждение оценки (Q13).

    Для определения наиболее подходящего метода статистического анализа был проведен первоначальный исследовательский анализ с использованием линейной модели смешанных эффектов с повторными измерениями.Это включало данные из всех наборов ротации, чтобы изучить форму реакции на лекарство с течением времени. Смешанная модель была адаптирована с использованием остаточного (или ограниченного) максимального правдоподобия (REML) между ячейками (по одному на животное) и между повторными измерениями в каждой ячейке в качестве случайных эффектов; и группа лечения, время и лечение по времени взаимодействия как фиксированные эффекты. Значения на исходном уровне (установка 0-минутного вращения) были включены в модель в качестве ковариаты для уменьшения оценки вариабельности между ячейками.Гетерогенная авторегрессионная корреляционная структура первого порядка использовалась для моделирования внутриячеечной корреляции с учетом неравных дисперсий по временным точкам. Была также использована неструктурированная корреляционная матрица, но REML не удалось сойтись. Неоднородная авторегрессионная структура первого порядка может быть разумной из-за равноудаленных моментов времени, но качество соответствия и сделанные допущения не могут быть проверены или проверены. Сложность этой модели и возможность вводить в заблуждение оценок средств лечения и стандартных ошибок [68], [69] означали, что было неразумно делать выводы из модели.ANCOVA предпочтительнее менее сложных и потенциально предвзятых методов коррекции базового уровня, таких как процентное изменение и вычитание, поскольку он использует данные для оценки соответствующей коррекции, чтобы минимизировать остаточную изменчивость [46], [47]. Расчетные средние из ANCOVA представляют собой ожидаемый ответ при типичном (среднем) базовом ответе, поэтому все сравнения средних «скорректированы» с учетом неравенства на исходном уровне с использованием этого метода. Отдельные анализы в указанные моменты времени предпочтительны, потому что они менее сложны и оправданы на основе интересующих сравнений, указанных a priori .

    Расчетный размер эффекта и уровень вариабельности использовались для оценки требуемого размера выборки для будущих исследований. Несмотря на обнаружение статистически значимого снижения с 12 животными в группе, оценка размера выборки показала, что для уверенного обнаружения такого же размера эффекта в последующем исследовании потребуется 19 животных. Уравновешивая этот факт с желанием сократить использование животных, мы решили продолжить с 12 животными на группу для исследования напроксена. На данном этапе разработки анализа размер образца следует рассматривать только как руководство, поскольку оценки как величины эффекта, так и связанной с ним изменчивости являются приблизительными и связаны с большой неопределенностью.

    Критерии отбора клеток для этих экспериментов были намеренно широкими с единственным требованием — поддержание пиковой активности в ответ на вращение коленного сустава. Мы не делали предположений о том, что фармакологические методы лечения с большей вероятностью повлияют на конкретную конечную точку. Это способствовало высокому уровню неоднородности таких параметров отклика, как порог отклика, наличие или отсутствие текущей активности и степень остаточного разряда. Гетерогенные типы ответа в разных клетках предполагают, что существуют разные классы клеток с разными механизмами, лежащими в основе их свойств ответа.Это оставляет открытой возможность того, что соединения, действующие на некоторые механизмы, могут влиять только на подвыборку клеток. Это может привести к бимодальному распределению эффективности данного соединения по клеткам, что, в свою очередь, может привести к неоднозначному результату. Нам еще предстоит увидеть такую ​​картину в ответ на оксикодон или напроксен в последующих запусках этого анализа. Размер выборки, выбранной для этих экспериментов, не будет достаточным для уверенного выявления эффектов только на подмножество клеток, но, если такая картина появится, потребуется последующее исследование для подтверждения клеточно-специфических эффектов.Такое последующее исследование, вероятно, потребует большего размера выборки или более узких критериев отбора клеток. Поскольку мы продолжаем проводить эти эксперименты для тестирования новых соединений с напроксеном и оксикодоном в качестве положительного контроля и физиологического раствора в качестве отрицательного контроля, мы соберем более крупный набор данных, чтобы исследовать влияние на ответы конкретных клеток с использованием более крупных размеров выборки. В будущих исследованиях это может позволить нам установить критерии отбора клеток и соответствующие размеры выборки, чтобы проверить, нацелены ли новые соединения на определенные типы клеток или механизмы.

    Мы также проводим неофициальный промежуточный анализ на предмет бесполезности на полпути эксперимента. При использовании таких экспериментов в качестве тестов для открытия новых методов лечения этот подход может привести к значительному сокращению использования животных за счет прекращения крупных исследований, которые вряд ли дадут положительные доказательства в поддержку гипотезы. Этот подход соответствует руководящим принципам Национального центра по замене, усовершенствованию и сокращению количества животных в исследованиях (Лондон, Великобритания).

    Ориентируясь на ACT и ответы на его вопросы (как показано в Таблице 2), мы определили план и интерпретацию последующего эксперимента с напроксеном.

    В эксперименте с напроксеном нашей целью было проверить предсказание о том, что ингибирование ЦОГ-1 / ЦОГ-2 снижает первичную конечную точку тонической пиковой активности в ответ на вредное вращение суставов. Подсчет тонических пиковых значений показал наибольшее среднее снижение на 81% через 90 минут после начала инфузии низкой дозы. Этот момент времени составляет 30 минут после достижения пиковой дозы 1,5 мг / кг (среднее значение воздействия свободной плазмы 697 нМ), что указывает на возможный гистерезис в этом измерении для этого механизма.Как и в случае с оксикодоном, результаты согласуются с клинической эффективностью напроксена при боли в суставах. У людей, страдающих остеоартритом от легкой до умеренной степени тяжести, подобная степень снижения оценки боли была отмечена при пероральном приеме напроксена в дозе 5–15 мг / кг [64]. Различия в связывании с белками крови напроксена между людьми и крысами [65], [66] позволяют предположить, что наш i.v. введенная доза дает несвязанные концентрации в пределах клинического терапевтического диапазона. Кроме того, аналогичные по величине эффекты на распределение веса у крыс, получавших МИА, могут вызывать пероральные дозы от 5 до 18 мг / кг [17], [50], что также похоже на клиническое воздействие [67].

    Учитывая, что разные фармакологические механизмы могут влиять на разные физиологические реакции, по-прежнему имеет смысл собрать вторичные исследовательские меры, хотя в будущих экспериментах все положительные результаты потребуют последующих экспериментов. Для двух представленных здесь экспериментов тоническая пиковая активность была единственной конечной точкой, которая модулировалась как оксикодоном, так и напроксеном. Напроксен также значительно снизил показатели возбудимости нейронов с большим уменьшением остаточного разряда и умеренным снижением продолжающейся активности.Эти два показателя представляли интерес при проверке гипотез о нейропатической боли и центральной сенсибилизации [68], [69]. Поскольку они демонстрируют особенно высокие вариации по ячейкам, может потребоваться больший размер выборки, чтобы обеспечить повторяемый результат, если они определены как первичная конечная точка. В текущем исследовании оба показателя предполагают, что напроксен может иметь эффект снижения возбудимости нейронов, наблюдаемый при сенсибилизированных болевых состояниях, что требует дальнейшего исследования.

    Полученные данные и знания, полученные в результате всех предыдущих экспериментов, используются в ACT для определения целей и уточнения экспериментального плана и проведения будущих исследований.Этот отчет представляет собой документацию по экспериментальному плану как основу для будущего использования в качестве анализа при открытии лекарств (Q4). Наконец, включив в будущие эксперименты по крайней мере одно из двух тестируемых здесь соединений вместе с тестами носителя, мы можем отслеживать стабильность анализа с течением времени, чтобы обнаружить любую непредвиденную изменчивость (Q8). Это гарантирует, что данные, полученные в результате этого анализа, в будущем будут надежными и напрямую сопоставимыми с предыдущими данными, а решения могут быть приняты в контексте всей экспериментальной системы, а не одного эксперимента.

    Мы бы рекомендовали следовать структурированному ACT, чтобы лучше понять способность анализа лучше информировать будущие эксперименты до их начала, что приведет к принятию решений с более высокой степенью уверенности в полученных данных.

    Благодарности

    Мы хотели бы поблагодарить Джона Джинкса за помощь в технической разработке экспериментов, Хлою Браун, Робин Хадсон и Карен Таунсон за техническую помощь и Эда Кадышевски за сотрудничество в разработке ACT.

    Вклад авторов

    Эксперимент задумал и спроектировал: JAM HR PS KG. Проведены эксперименты: JAM JT HR. Анализировал данные: JAM PS. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: JAM PS. Участвовал в написании рукописи: JAM PS KG HR RD.

    Ссылки

    1. 1. Сеок Дж., Уоррен Х.С., Куэнка А.Г., Миндринос М.Н., Бейкер Х.В. и др. (2013) Геномные ответы на моделях мышей плохо имитируют воспалительные заболевания человека. Proc Natl Acad Sci U S A 110: 3507–3512.
    2. 2. van der Worp HB, Howells DW, Sena ES, Porritt MJ, Rewell S и др. (2010) Могут ли животные модели болезней достоверно использоваться в исследованиях на людях? PLoS Med 7: e1000245.
    3. 3. Смит Э. С., Левин Г. Р. (2009) Ноцицепторы: филогенетический взгляд. J Comp Physiol A Neuroethol Sens Neural Behav Physiol 195: 1089–1106.
    4. 4. Walters ET (1996) Сравнительные и эволюционные аспекты функции ноцицептора. В: C Бельмонте и Ф. Серверо, редакторы. Нейробиология ноцицепторов Оксфорд, Великобритания: Oxford University Press.С. 92–114.
    5. 5. Malfait AM, Little CB, McDougall JJ (2013) Комментарий по моделированию боли при остеоартрите у мелких животных. Хрящевой остеоартрит 21: 1316–1326.
    6. 6. Грегори М. Х., Капито Н., Куроки К., Стокер А. М., Кук Дж. Л. и др. (2012) Обзор трансляционных животных моделей остеоартрита коленного сустава. Артрит 2012: 764621.
    7. 7. Zhang RX, Ren K, Dubner R (2013) Механизмы боли при остеоартрите: базовые исследования на моделях на животных. Хрящевой остеоартрит 21: 1308–1315.
    8. 8. Salo PT, Theriault E (1997) Количество, распределение и содержание нейропептидов в афферентах коленного сустава крысы. J Anat 190 (Pt 4): 515–522.
    9. 9. Hanesch U, Heppelmann B, Schmidt RF (1991) Иммунореактивность пептидов, связанных с веществом P и геном кальцитонина, в первичных афферентных нейронах коленного сустава кошки. Неврология 45: 185–193.
    10. 10. O’Brien C, Woolf CJ, Fitzgerald M, Lindsay RM, Molander C (1989) Различия в химической экспрессии первичных афферентных нейронов крысы, которые иннервируют кожу, мышцы или суставы.Неврология 32: 493–502.
    11. 11. Michaelis M, Habler HJ, Jaenig W (1996) Тихие афференты: отдельный класс первичных афферентов? Clin Exp Pharmacol Physiol 23: 99–105.
    12. 12. Schuelert N, McDougall JJ (2009) Оценка остеоартрита, вызванного йодацетатом натрия, выявляет зависящую от концентрации сенсибилизацию ноцицепторов в коленном суставе крысы. Neurosci Lett 465: 184–188.
    13. 13. Чу К.Л., Чандран П., Джоши С.К., Джарвис М.Ф., Ким П.Р. и др.(2011) TRPV1-связанная модуляция спинномозговой нейрональной активности и поведения в модели остеоартрозной боли у крыс. Brain Res 1369: 158–166.
    14. 14. Шулерт Н., Джонсон М.П., ​​Оскинс Дж.Л., Джассал К., Чемберс М.Г. и др. (2011) Местное применение ингибитора гидролиза эндоканнабиноидов URB597 снижает ноцицепцию в спонтанных и химически индуцированных моделях остеоартрита. Боль 152: 975–981.
    15. 15. Combe R, Bramwell S, Field MJ (2004) Модель остеоартрита с мононатрием йодацетатом: модель хронической ноцицептивной боли у крыс? Neurosci Lett 370: 236–240.
    16. 16. Guingamp C, Gegout-Pottie P, Philippe L, Terlain B, Netter P и др. (1997) Экспериментальный остеоартрит, индуцированный моно-йодацетатом: исследование доза-реакция потери подвижности, морфологии и биохимии. Arthritis Rheum 40: 1670–1679.
    17. 17. Rashid MH, Theberge Y, Elmes SJ, Perkins MN, McIntosh F (2013) Фармакологическая валидация ранней и поздней фазы модели моно-йодацетата крысы с использованием системы Tekscan. Eur J Pain 17: 210–222.
    18. 18.Schuelert N, McDougall JJ (2008) Каннабиноид-опосредованная антиноцицепция усиливается при остеоартрите колен у крыс. Arthritis Rheum 58: 145–153.
    19. 19. Coggeshall RE, Hong KA, Langford LA, Schaible HG, Schmidt RF (1983) Характеристики разряда тонких медиальных суставных афферентов в покое и во время пассивных движений воспаленных коленных суставов. Brain Res 272: 185–188.
    20. 20. Richter F, Natura G, Ebbinghaus M, von Banchet GS, Hensellek S и др. (2012) Интерлейкин-17 сенсибилизирует ноцицепторы суставов к механическим раздражителям и способствует возникновению боли при артрите через нейрональные рецепторы интерлейкина-17 у грызунов.Arthritis Rheum 64: 4125–4134.
    21. 21. Grubb BD, Riley RC, Hope PJ, Pubols L, Duggan AW (1996) Взрывное возбуждение спинномозговых нейронов у крыс с периферическим воспалением снижается антагонистом N-метил-D-аспартата. Неврология 74: 1077–1086.
    22. 22. Kim JH, Kim HY, Chung K, Chung JM (2011) Ответы нейронов спинного рога спинного мозга на движения стопы у крыс с растяжением лодыжки. J Neurophysiol 105: 2043–2049.
    23. 23. Рахман В., Бауэр С.С., Баннистер К., Вонси Дж.Л., Дельфин А.С. и др.(2009) Нисходящее серотонинергическое облегчение и антиноцицептивные эффекты прегабалина в модели остеоартрозной боли у крыс. Мол Пейн 5:45
    24. 24. Прочазкова М., Занвит П., Долезал Т., Прокесова Л., Крсиак М. (2009) Повышенная экспрессия генов и производство спинномозговой циклооксигеназы 1 и 2 во время экспериментальной боли при остеоартрите. Physiol Res 58: 419–425.
    25. 25. Im HJ, Kim JS, Li X, Kotwal N, Sumner DR, et al. (2010) Изменение сенсорных нейронов и спинного мозга на экспериментальную модель боли при остеоартрите.Arthritis Rheum 62: 2995–3005.
    26. 26. Ферланд С.Е., Лаверти С., Бодри Ф., Вачон П. (2011) Анализ походки и болевой ответ двух моделей остеоартрита на грызунах. Pharmacol Biochem Behav 97: 603–610.
    27. 27. Ferland CE, Pailleux F, Vachon P, Beaudry F (2011) Определение зависимости от времени модуляции специфических нейропептидов в модели боли при остеоартрите у крыс с помощью масс-спектрометрии с ионной ловушкой жидкостной хроматографии. Нейропептиды 45: 423–429.
    28. 28. Ли Й, Пай М., Бредерсон Дж. Д., Уилкокс Д., Се Дж. И др.(2011) Боль в суставах, вызванная йодацетатом натрия, связана с повышенным фосфорилированием митоген-активированных протеинкиназ в спинном мозге крыс. Мол Пейн 7: 39
    29. 29. Miller TR, Wetter JB, Jarvis MF, Bitner RS ​​(2013) Активация спинномозговой микроглии в моделях нейропатической и остеоартритической боли на крысах: авторадиографическое исследование с использованием [3H] PK11195. Eur J Pain 17: 692–703.
    30. 30. Орита С., Исикава Т., Мияги М., Очиай Н., Иноуэ Г. и др. (2011) Связанная с болью сенсорная иннервация при остеоартрите, вызванном монойодацетатом, в коленях крыс, при котором в дополнение к воспалительной боли постепенно развивается повреждение нейронов.BMC Musculoskelet Disord 12: 134
    31. 31. Сагар Д.Р., Бёрстон Дж.Дж., Хэтуэй Г.Дж., Вудхамс С.Г., Пирсон Р.Г. и др. (2011) Вклад спинальных глиальных клеток в поведение при хронической боли в модели боли при остеоартрите иодацетатом натрия. Мол Пейн 7: 88
    32. 32. Thakur M, Rahman W, Hobbs C, Dickenson AH, Bennett DL (2012) Характеристика периферического нейропатического компонента модели остеоартрита крысиного монойодацетата. PLoS One 7: e33730.
    33. 33.Харви В.Л., Диккенсон А.Х. (2009) Поведенческая и электрофизиологическая характеристика экспериментально вызванного остеоартрита и нейропатии у мышей C57Bl / 6. Мол Пейн 5:18.
    34. 34. Карри Г.Л., Делани А., Беннетт М.И., Дикенсон А.Х., Иган К.Дж. и др. (2013) Животные модели боли при раке костей: систематический обзор и метаанализ. Боль 154: 917–926.
    35. 35. Баттон К.С., Иоаннидис Дж. П., Мокрыш С., Носек Б. А., Флинт Дж. И др. (2013) Сбой питания: почему небольшой размер выборки подрывает надежность нейробиологии.Nat Rev Neurosci, 10.1038 / номер 3475.
    36. 36. Вестеринен Х.М., Иган К., Дейстер А., Шлаттманн П., Маклеод М.Р. и др. (2011) Систематический обзор дизайна, статистического анализа и отчетности исследований, опубликованных в журнале Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism за 2008 год. J Cereb Blood Flow Metab 31: 1064–1072.
    37. 37. Sena ES, van der Worp HB, Bath PM, Howells DW, Macleod MR (2010) Предвзятость публикации в отчетах об исследованиях инсульта на животных приводит к значительному завышению эффективности.PLoS Biol 8: e1000344.
    38. 38. Macleod MR, O’Collins T, Howells DW, Donnan GA (2004) Объединение экспериментальных данных на животных показывает влияние дизайна исследования и систематической ошибки публикации. Ход 35: 1203–1208.
    39. 39. Иоаннидис Дж. П. (2005) Почему большинство опубликованных результатов исследований ложны. PLoS Med 2: e124.
    40. 40. Sena E, van der Worp HB, Howells D, Macleod M (2007) Как мы можем улучшить доклиническую разработку лекарств от инсульта? Trends Neurosci 30: 433–439.
    41. 41. Ландис С.К., Амара С.Г., Асадулла К., Остин С.П., Блюменштейн Р. и др. (2012) Призыв к прозрачной отчетности для оптимизации прогностической ценности доклинических исследований. Природа 490: 187–191.
    42. 42. Килкенни С., Браун В.Дж., Катхилл И.К., Эмерсон М., Альтман Д.Г. (2010) Улучшение отчетности по бионаучным исследованиям: рекомендации ARRIVE по отчетности об исследованиях на животных. PLoS Biol 8: e1000412.
    43. 43. Peers IS, South MC, Ceuppens PR, Bright JD, Pilling E (2014) Можете ли вы доверять данным своих исследований на животных? Nat Rev Drug Discov, 10.1038 / nrd4090-c1.
    44. 44. Hirschhorn JN, Lohmueller K, Byrne E, Hirschhorn K (2002) Всесторонний обзор исследований генетических ассоциаций. Genet Med 4: 45–61.
    45. 45. Moonesinghe R, Khoury MJ, Janssens AC (2007) Большинство опубликованных результатов исследований ложны, но небольшое повторение имеет большое значение. PLoS Med 4: e28.
    46. 46. Senn S (2006) Изменение исходного уровня и анализ ковариации. Stat Med 25: 4334–4344.
    47. 47.Vickers AJ (2001) Использование процентного изменения от исходного уровня в качестве результата в контролируемом испытании статистически неэффективно: имитационное исследование. BMC Med Res Methodol 1: 6.
    48. 48. Аллен Э.А., Эрхардт Э.Б., Калхун В.Д. (2012) Визуализация данных в неврологии: преодоление проклятия размерности. Нейрон 74: 603–608.
    49. 49. Природа (2013) Снижение нашей невоспроизводимости. Природа 496: 398.
    50. 50. Bove SE, Calcaterra SL, Brooker RM, Huber CM, Guzman RE и др.(2003) Весовая нагрузка как мера прогрессирования заболевания и эффективности противовоспалительных соединений в модели остеоартрита, вызванного йодацетатом натрия. Хрящевой остеоартрит 11: 821–830.
    51. 51. Nagase H, Kumakura S, Shimada K (2012) Создание нового объективного и количественного метода для оценки поведения, связанного с болью, при остеоартрите коленного сустава крысы, вызванном йодацетатом натрия. J Pharmacol Toxicol Methods 65: 29–36.
    52. 52. Just S, Pawlak M, Heppelmann B (2000) Ответы тонких первичных афферентных нервных волокон, иннервирующих коленный сустав крысы, на определенный крутящий момент.J Neurosci Methods 103: 157–162.
    53. 53. Лалович Б., Хараш Э., Хоффер С., Рислер Л., Лю-Чен Л.Я. и др. (2006) Фармакокинетика и фармакодинамика перорального оксикодона у здоровых людей: роль циркулирующих активных метаболитов. Clin Pharmacol Ther 79: 461–479.
    54. 54. Jurna I (1988) Дозозависимое подавление налоксоном ноцицептивной активности, вызванной в таламусе крыс. Боль 35: 349–354.
    55. 55. Kayser V, Guilbaud G (1981) Дозозависимые обезболивающие и гипералгезирующие эффекты системного налоксона у крыс с артритом.Brain Res 226: 344–348.
    56. 56. Дэвис Н.М., Андерсон К.Е. (1997) Клиническая фармакокинетика напроксена. Фармакокинет клин 32: 268–293.
    57. 57. McDougall JJ, Barin AK, McDougall CM (2004) Потеря вазомоторной реактивности на лиганд мю-опиоидного рецептора эндоморфин-1 в адъювантных моноартритических коленных суставах крыс. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R634–641.
    58. 58. Meert TF, Vermeirsch HA (2005) Доклиническое сравнение различных опиоидов: антиноцицептивные и побочные эффекты.Pharmacol Biochem Behav 80: 309–326.
    59. 59. Нильсен К.К., Росс Ф. Б., Лотфипур С., Сайни К. С., Эдвардс С. Р. и др. (2007) Оксикодон и морфин имеют совершенно разные фармакологические профили: связывание радиолиганда и поведенческие исследования на двух моделях нейропатической боли на крысах. Боль 132: 289–300.
    60. 60. Poyhia R, Kalso EA (1992) Антиноцицептивные эффекты и депрессия центральной нервной системы, вызванная оксикодоном и морфином у крыс. Pharmacol Toxicol 70: 125–130.
    61. 61. Staahl C, Christrup LL, Andersen SD, Arendt-Nielsen L, Drewes AM (2006) Сравнительное исследование оксикодона и морфина в мультимодальной, тканевой экспериментальной модели боли. Боль 123: 28–36.
    62. 62. Kalso E, Vainio A, Mattila MJ, Rosenberg PH, Seppala T (1990) Морфин и оксикодон в лечении боли при раке: уровни в плазме, определяемые химическими и радиорецепторными анализами. Pharmacol Toxicol 67: 322–328.
    63. 63. Glare PA, Walsh TD (1993) Исследование диапазона доз оксикодона при хронической боли при распространенном раке.Дж. Клин Онкол 11: 973–978.
    64. 64. Schiff M, Minic M (2004) Сравнение анальгетической эффективности и безопасности отпускаемых без рецепта доз напроксена натрия и ибупрофена при лечении остеоартрита коленного сустава. J Rheumatol 31: 1373–1383.
    65. 65. Brogden RN, Heel RC, Speight TM, Avery GS (1979) Напроксен до настоящего времени: обзор его фармакологических свойств и терапевтической эффективности и использования при ревматических заболеваниях и болевых состояниях. Наркотики 18: 241–277.
    66. 66.Satterwhite JH, Boudinot FD (1995) Влияние возраста на фармакодинамику напроксена у крыс. Опыт Геронтол 30: 505–515.
    67. 67. Патиньо-Камачо С.И., Морено MGL, Флорес-Мурриета Ф.Дж., Десига-Кампос М. (2013) Фармакокинетический профиль комбинации напроксена и тизанидина у крыс. Drug Dev Res 74: 31–37.
    68. 68. Кэмпбелл Дж. Н., Мейер Р. А. (2006) Механизмы невропатической боли. Нейрон 52: 77–92.
    69. 69. Li J, Simone DA, Larson AA (1999) Windup приводит к характеристикам центральной сенсибилизации.Боль 79: 75–82.
    .

    LEAVE A RESPONSE

    Ваш адрес email не будет опубликован.